性別基因大戰(zhàn)

大衛(wèi)·黑格在澳大利亞高校順利拿到生物學學位后，便在新南威爾士政府草草找了份記錄抵押稅收還款和財產轉移的工作，不過他的政府官員之旅只維持了兩年。“我意識到，除了蓋橡皮章，其實人生還有許多值得做的。”黑格在哈佛大學植物學博物館里追憶道。他重新回到悉尼麥考瑞大學攻讀生物學，1989年獲得博士學位。

在哈佛大學，黑格全身心投入到進化生物學里一些未解之謎的研究中。研究者們都知道，懷孕過程中父親與母親的基因或輕柔或狂熱地纏繞在一起，其復雜程度遠超人們的想象。這是一個優(yōu)勝劣汰的斗爭，從一個受精卵開始，并且持續(xù)整個懷孕過程。

自然選擇通常被認為是發(fā)生在野生物種之間的競爭。現(xiàn)在看來，其實自然選擇也在人類受精卵中發(fā)生，因為每個人都有不同的進化目標，源自父母的DNA都在為控制后代發(fā)育而競爭。

黑格令人乏味的蓋橡皮圖章的工作，奇妙地預示著他的生物學研究。研究者們發(fā)現(xiàn)，陷入這場生存之戰(zhàn)的胎兒基因，被“蓋上圖章”或標上印記，這些分子標志著它們或是來自母親或是父親。

后來的研究顯示，構成人類的成千上萬的基因中，只有100個能夠標上性別特征的印記。即使它們并不常見，但對于生存而言至關重要。如果妊娠期間標印過程出錯，就會導致胎兒或母親產生嚴重疾病，甚至死亡。

黑格想了解得更多：為什么這些基因會參與這場沖突？母親和父親的基因又是如何互相配合，從而增加了父母擁有一個健康孩子的可能性的？

這個有關印記的故事開始于1970年代末，年輕的發(fā)育生物學家阿齊姆·蘇拉尼在劍橋大學實驗室工作。該實驗室屬于生理學家羅伯特·愛德華茲，他十分贊賞蘇拉尼最近完成的體外受精工作。

蘇拉尼對單性生殖興趣濃厚，它是指一個健康的后代從未受精卵中產生，只包含來自母親的基因。單性生殖發(fā)生在某些魚類、爬行動物以及無脊椎動物中，但是在哺乳動物中從未有過。蘇拉尼想要通過小鼠實驗，測試一下哺乳動物單性生殖的可能性。

通常情況下，一個精子和一個卵細胞便能為人類胚胎復制一套完整的基因。（當然，唯一的例外是性染色體的案例：男性攜帶一個X和一個Y染色體，而女性攜帶兩個X染色體。）將母親基因的兩份復制品結合在一起，理論上會實現(xiàn)同樣的事，即得到一個完整的人類基因胚胎。當代遺傳學都會認為，這樣一個卵細胞，即使沒攜帶雄性基因通常也會發(fā)育。“我們根本找不到好的理由認為它不會工作。”蘇拉尼說。

他曾將一個母老鼠身上的基因物質注入到另一個老鼠體中，嘗試使其受孕，但是沒成功。蘇拉尼嘗試通過另一種途徑進行實驗，用一個雄性老鼠產生了攜帶兩套基因的受精卵，那些胚胎同樣也沒有成功。他知道他的實驗技術是準確無誤的，因為當他使用相同的方法來連接雄性與雌性基因時，產生的胚胎便存活下來了。他相信，唯一可能的結論是，父親與母親都給其后代貢獻出了某種最基本的東西，這種東西并不在基因序列里。

當他把自己的成果向基因學部門的同事描述時，他們非常懷疑，蘇拉尼回憶道。他的成果并未起到任何作用。

但是，美國費城威斯塔研究所的生物學家達沃·索爾塔進行了相類似的實驗，實驗結果支持蘇拉尼的結論。他們各自獨立地顯示了相同的奇怪性，即無法從兩個雌性基因組中產生一個老鼠。但是，蘇拉尼和索爾塔都無法解釋，在一個更大型的繁殖計劃中，為什么印記會產生。于是大衛(wèi)·黑格接受了挑戰(zhàn)。

胎兒競爭

要到達黑格位于哈佛比較動物學博物館內的辦公室，訪問者們必須蛇行穿過展廳，走過禮品商店。黑格的辦公室很大，相當于一個籃球半場。沿墻皆書，堆放在半打桌上。里面并沒有實驗設備，因為黑格是理論進化生物學家，他的職責并不是做實驗，而是解釋他人實驗工作的結果。（他的大學實驗包括清數(shù)蒼蠅肚子上250萬根剛毛，足以讓他永遠想逃離。）

在離開實驗室后，黑格將重心放在研究子宮的進化理論沖突上，這一想法來自于他的好友羅伯特·特里弗斯的建議。羅伯特是羅格斯大學的理論生物學家，他長期觀察兄弟姐妹間的一種間接競爭形式，這種競爭是指后代除了獲得父母分配給每個人的資源之外，想方設法爭取得到更多份額。（這是一個發(fā)生在子宮內競爭的例子，胎兒細胞想要入侵母體動脈供給胎盤的城墻，使其擴張，從而給胎兒帶來更多的營養(yǎng)。母親對此幾乎無力抵抗。）

黑格懷疑這種資源競爭也會在母親和父親之間的基因里發(fā)生，如同在子宮內沖突一樣。根據(jù)這一觀點，即親屬關系理論，男性與女性都強烈關注其后代的生存狀況，但是他們的生殖策略不同，導致對于后代的希望也不同。

除了一些哺乳動物，雌性會有多個性伴。所以雄性伴侶會將所有可能的營養(yǎng)都貢獻出來發(fā)育胚胎。

另一方面，雌性也會將其后代數(shù)目最大化，每個來自不同父親的基因會為得到它的營養(yǎng)而競爭。雌性的策略是僅供胚胎所需，保留一些營養(yǎng)給它現(xiàn)在以及以后的后代。

競爭舞臺已準備好，而且機器化也增強了競爭。根據(jù)黑格的理論，通過將基因打開或關閉，這些分子印記可以改變身體讀取遺傳密碼的方式。

雖然他依然不清楚印記是如何工作的，但是他知道打上印記的基因一定有兩個主要分類型：一些是可表達的，或者“打開的”，只有繼承自父親，以及只有繼承自母親。黑格推斷，為了跟上父親的生殖策略，繼承自父親的基因會支持更多的增長，促使子宮內的胎兒從母親那里獲得更多的營養(yǎng)。另一方面，繼承自母親的基因，則會放慢增長，使母親能夠保留些營養(yǎng)給未來的后代。

這就是其理論。但是，這個理論是如何與我們所知得自實驗的印記相匹配的呢？

拔河比賽

起初，蘇拉尼發(fā)現(xiàn)了印記現(xiàn)象，但是他不確定哪些基因被卷入。伊莉莎白·羅伯遜最早發(fā)現(xiàn)了一個打上印記的基因。那時她還在哥倫比亞大學，現(xiàn)在已在牛津大學了。通過讓活體動物里的某個特定基因喪失活性或者移出，她開始調查各種基因在老鼠的正常生長和發(fā)育中扮演的角色。然后她發(fā)現(xiàn)這將如何影響發(fā)育的胚胎。

1991年，羅伯遜及其團隊報告了一個特殊的發(fā)現(xiàn)，即：一個叫做Igf2的基因，它負責生產一種被稱為胰島素樣生長因子2的蛋白質（IGF-2），對于正在發(fā)育胎兒里的許多種類的組織生長十分重要。當羅伯遜把老鼠母親的Igf2拿出時，什么也沒發(fā)生，后代也很正常；但是當她把它從老鼠父親中拿走后，胎兒只發(fā)育到正常大小的60%。很顯然，來自于父親的基因對于發(fā)育是至關重要的。

羅伯遜的發(fā)現(xiàn)非常適合黑格的理論：來自父親的Igf2基因增強后代的生長，所以它會對母親有更大的需求。這是父母基因之間競爭的有力證據(jù)。另外一些研究者也迅速發(fā)現(xiàn)，其他基因也陷入類似父母大戰(zhàn)中——而且來自父親的基因推動了生長，正如黑格推斷的那樣。

父親的策略帶來一個危險：它會讓母親更加虛弱，從而不能生出更多的后代來。

但是雄性對此并不關心，下一次它會跟另外的雌性交配。不過，發(fā)展至極端，父親的策略會置母親于死地，胎兒也不會存活。不過，這通常不會發(fā)生，因為進化會向媽媽提供一個有力的反抗手段——她們自己打下印記的基因Igf2r，能夠讓IGF-2受限制。Igf2r基因會指引人體細胞產生IGF-2受體，緊跟蛋白質，防止其循環(huán)和促進增長。

1991年，生物學家丹尼斯·巴洛和她在越南分子病理學研究所的同事們發(fā)現(xiàn)，跟Igf2相似，Igf2r也會被打上印記，但是產生相反的結果：受體只有來自母親時才是活躍的。當Igf2r從母親體內去除時，后代會因生長太大而在出生前就死去了。當基因從父親體內去除時，卻什么也沒發(fā)生。

人類也有和羅伯遜與其他人研究的老鼠相對應的基因。當印跡過程出錯（一個通常是打開的基因關閉了，或者相反），后果可能是毀滅性的，人類亦是如此。例如，母親與父親的Igf2基因復制品都被錯誤地打開了，胎兒就會得到加倍的生長因子。對于人類來說，非正常的印記模式將導致貝威二氏綜合征，得這種病的孩子出生時會比正常孩子超重達50%，并且攜帶一系列其他異常癥狀。

相反的錯誤也經常發(fā)生。如果父親的Igf2基因失常地沉默了，胎兒就不能從母親身上獲得它所需的營養(yǎng)，出生時就會低于正常體重。

“這是一場激烈的拔河比賽，”黑格說，“你知道兩邊都在用力拔繩子。它們并沒有移動許多，只是一會兒這個方向或是那個方向。而且它們相互依賴，另一方則緊握繩子。如果一個有印記的基因里發(fā)生突變，你會得到一個真正的病理結果。有一邊已經放棄了繩子。”

在大腦中留下印記

迄今為止發(fā)現(xiàn)的大約100個印記基因中，有一半是在腦中生產蛋白質，包括Igf2。因此產生了這樣的疑問：控制大腦結構與功能的基因一旦發(fā)生印記錯誤，是否會導致精神疾病呢？

回答是肯定的，加拿大西蒙弗雷澤大學的遺傳學家、進化生物學家伯納德·克雷斯皮表示。但那是一個難以論證的聯(lián)系。“它將兩個完全不同且從未聯(lián)系過的區(qū)域，即：進化和社會行為與精神病學理論連接起來。”克雷斯皮說。

然而，他和他的同事、曾在倫敦經濟學院的社會學家克里斯托弗·巴德可克，都認為證據(jù)正在增加。他們認為，發(fā)生在大腦中印記基因中的拉鋸戰(zhàn)可能有助于解釋一些精神疾病的起源，包括孤獨癥和精神分裂癥。我們已經知道，一些印記障礙與精神疾病有關，包括貝威二氏綜合征。除了忍受發(fā)育失常帶來的痛苦，有這種障礙的病人大腦異常巨大，得孤獨癥的風險也會增加。

那么相反者適用嗎？那些缺乏IGF-2的胎兒而且小于正常者，會發(fā)育出一種大腦的異常模式，從本質上說，是走向孤獨癥的反面嗎？

克雷斯皮和巴德可克是這么想的。他們認為精神疾病，如：自閉癥、精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥，可以被認為是占用了其他頻譜。患有自閉癥的人往往很難理解和欣賞別人在想什么。現(xiàn)在讓我們想象一下與之相反者：擁有高度發(fā)達的感知社會環(huán)境的能力——甚至感知到不會發(fā)生的事情。這種人甚至可能聽到沒有的聲音，這就是一種精神分裂癥的癥狀。

最近的發(fā)現(xiàn)也與克雷斯皮的預言相吻合。香港研究者發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥患者的Igf2基因會減少活動。根據(jù)克雷斯皮所說，父親的基因減少表達（Igf2只有來自于父親時才是活躍的），應該會讓人指向位于精神分裂癥、抑郁癥者一端的頻譜。

更加清晰的證據(jù)來自普拉德-威利綜合征的研究，它表明中斷基因印記可以破壞心理健康。普拉德-威利綜合征是一種影響生理發(fā)育、性發(fā)育和認知能力的障礙。由于缺乏父親的表達基因而導致的精神病患者至少占一半以上。

對黑格而言，這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對人類個體本質這類深刻的哲學問題。他說，從傳統(tǒng)觀點來看，一個人是“不能分裂的”，但印記的存在以及它對大腦和身體發(fā)育產生影響，就從基本層面上強調了，一個人是可以被分裂開來的。身體不是機器。一組齒輪可以朝著一個目標工作，而人體則更像一個社會實體，有國內政治以及有競爭計劃的代理機構。

像這樣內部沖突的證據(jù)充斥著我們周圍，使我們猶豫躊躇。我們不知道該決定合作亦或競爭，我們動搖于即時滿足感和長期規(guī)劃之間。也許每個人心里的“推”和“拉”就與競爭基因有關。