中國醫藥管理框架和制度設計的無畏與多慮

沸沸揚揚的《藥品注冊管理辦法》的修訂工作已經接近尾聲，與十八屆三中全會所展現的大刀闊斧的改革精神，亮點頻出的工作重點儼然不同的是，新版的《藥品注冊管理辦法》（草稿）新意和亮點基本乏善可陳，某些管理點甚至還出現倒退回潮，比如對審評時限的認定。

由于缺乏對藥品管理的系統性思路，CFDA在法規制定和工作實施中頻繁地表現出無畏和多慮的矛盾性格。有位經濟學家說過：一個落后的產業背后一定存在著一個落后的監管機構。在此，我們希望CFDA承認我國整體對藥品管理的能力不足，人員素質參差不齊，藥品立法思路不全面的現狀。

人員和架構

各方面好像達成了同情性的共識—我國的藥品監管隊伍人員不足。然而，其實根據2012年CFDA的年報，不難發現，在編藥品食品相關的公務和事業人員多達10余萬人。2013年，隨著CFDA的成立，更將藥食監管隊伍的人數推到了20余萬人。而美國FDA的人員總共為15000人，按總人口計算（13億中國人口對比3億美國人口），我國的人均藥政相關的公務事業人員遠多于美國，可能都超過全球藥食監管隊伍人數的總和。而當我們CFDA還忙于國內藥品食品監管的時候，美國FDA的同志們早已經在扮演著世界警察，全球范圍內監管供應美國的藥品食品安全；當我們還在為自己批準過的仿制品質量擔憂的時候，美國FDA卻在全球率先批準一個又一個創新藥。

我們的癥結是，在政府結構上，頭小身大，其中中央藥品監管隊伍人數不到3000人（包括：藥監總局，各個中心，藥典會，中檢院），地方監管隊伍卻龐大不堪。匯報關系上，屬地管理，指令無法順利下達，連個藥典標準都無法準確及時接收。另外，行政架構上，受理、審評、審批的割裂，導致內部溝通不暢，矛盾頻出。技術架構上，藥品審評、藥物警戒、生產認證的割裂，導致技術監管斷層，效率下降。再加上中央藥品檢定機構過度龐大，使得本來緊張的中央人頭更加捉襟見肘。

其實，只要源頭上的研發、生產、上市批準的幾道關把好了，完全不需要這么多的基層稽查隊伍。多慮的中編辦嚴控公務員和事業單位的編制，卻任由地方政府無畏地擴充出全球最大的藥品食品監管隊伍。從官員結構上，我們的監管和審評人員，大多數缺少一線的研發、生產、流通管理和臨床實踐經驗。在人員素養上，一項調查結果顯示，美國FDA工作人員中，80%的人員認為自己是科學家而非官員，不知道咱們20萬大軍中有多少人這么認為？

而對于官員和基層人員，出于預防腐敗的多慮，每隔幾年就會輪崗，但又無畏地把毫無經驗的官員放到關系國計民生的新崗位之上。基本上以前的工作經驗就浪費了，不得不重新學習新的崗位知識，好不容易入門了，再次面臨輪崗。即使你輪遍了所有崗位，你也很少能被提拔為領導。縱觀歷屆CFDA和各省各縣的藥監局領導，往往是空降到崗。多數屬于行政管理干部，缺乏在相關臨床、產業或研究機構的工作經驗和背景。管理層的技術知識和經驗的缺失加上基層監管人員的知識薄弱，影響了CFDA作為一個整體機構的制度設計能力，施政能力和把控能力。建立統一和持續的人員技術和法規培訓體系，和建立藥品審批審評管理規范（GRP）迫在眉睫。

人員的素質不足和頻繁輪崗調動，以及法律法規之間沖突，歷史起草背景記錄不完善，導致對法規的理解和實施前后不一，上下不一。雷人的解釋頻出，同時各個司局對法規的解釋也不一，比如28號令、24號令到底誰來解釋？地方局違規執法，內部不透明的規定，往往導致企業茫然不知所從。另外由于基層，尤其縣一級的藥監機構的經費匱乏，使得地方藥監局的惡意執法，惡意查處現象普遍。導致“中央下套兒，地方劫道兒”現象頻發。

基本概念混淆

基本概念的混淆，缺乏對于公民權利的基本尊重，導致工作的盲目性和認知的偏差。

注冊是什么概念？全球各國的共識是，藥品批準上市的許可行為。但在我國被誤解為注冊是批準臨床，批準檢驗，批準生產。導致過度監管和審批，表現出多慮的一面。

為何要批準臨床試驗？是為了保障受試者對于一個未知藥物使用的安全性。那么生物等效性試驗（BE）呢？BE研究是對已批準藥物的仿制品和原研藥物的血藥濃度的參數的測定，涉及藥物的安全性嗎？為何在我國要批準才能開展BE試驗？為何全球主要國家沒有任何一家需要批準BE的？CFDA堅持批BE又是一種多慮的體現；而另一方面，CFDA目前的仿制藥一致性評價，竟然想通過簡單的溶出曲線的測試就判定仿制藥品的一致性，又是十分的無畏創舉。日本是在完善了高水平GMP監管，開展了生物等效性研究和統一了說明書之后，再進行的溶出曲線比對的工作，而且用了十四年的時間進行再評價，人家都沒敢叫做質量一致評價，而是仿制藥再評價，而我們只是東施效顰了一把，學習人家的毛皮。

臨床藥品試驗和上市批準是公民的權利，還是政府的恩惠？臨床試驗和上市藥品是自然人和企業法人的合法權利，但必須合法開展研究和保障藥品質量。但是政府的監管不能以犧牲公民的合法權利為前提。美國FDA如果延遲了藥品審批，FDA要給與企業專利延長的補償，并且患者團體是要批評FDA的。而我們有些政府官員和審評人員毫無歉意地說：“晚些批臨床和晚些批上市又能怎么樣，不就是耽誤點你們賺錢嗎？”這是對基本的公民權利、患者治療權和倫理價值觀的漠視和無畏。

什么是藥品的可獲得性？藥品的可獲得性，包括藥品的可支付性、藥物治療的及早性和藥品供應的保障性。可支付性意味著高質量仿制藥品的批準來壓低藥品費用，藥品治療的及早性意味著創新藥品的及早批準，減少新藥遲滯；藥品供應保障性是指高水平GMP監管和多供應鏈供應，避免意外斷藥。咱們哪一塊做得好？可以說均差強人意。

上市許可制度是什么？上市許可制度其實是我們生活領域方方面面都普遍存在的制度，也就是利益獲取者承擔相應責任義務的制度。人們吃的用的穿的開的，都是上市許可制度下的產品，例如，蘋果、耐克、可口可樂等，上市許可人承擔開發、設計、品牌、服務、質量監察等；生產廠負責生產、質量、檢驗等；生產廠和上市人既可以是同一家企業或集團，也可以是外部生產廠。既然衣食住行都來自上市許可制度，為何官員們會無厘頭地擔心上市許可制度引入制藥領域呢？目前我國上市和生產綁定的制度已經導致重復投資建設，資金占用，研發鏈條僵化，藥品浪費和上市拖延等一系列問題，也造成產業無法集約化，研發精細化的后果。傳統小農經濟思想導致官員們對于廠房機器等固定資產的信賴，官員們可能認為，一旦出現問題還有廠子在，所以允許生產廠委托加工，但不允許研發機構，連鎖藥店，連鎖商業等作為上市持有人，進行合同委托生產。但凡有些市場和經濟知識的人都會明白，固定資產已經是最低效的資產，真正的資產是品牌，數據，研發管理團隊，渠道，知識產權。除藥品外，中國各個商業領域以及全球各國都是上市許可制度。監管機構對上市許可風險會造成混亂的偽假設，是由于我們的制度設計團隊缺乏基本市場知識，導致CFDA對于一種極其普通的市場制度的多慮和對社會資產浪費的無畏。

藥品分類定義，本來可以很簡單的將藥品申請分為新藥申請（NDA），補充新藥申請（SNDA）和仿制藥申請（ANDA），但人為設置了6個化學藥品分類。而生物制品的分類更混亂，竟然分出了15類。本來作為大分子的生物制品，其結構很難完全實現質量、療效、安全性的一致，竟然還人為鼓勵結構改變，通過極其簡單臨床設計，就敢批準生物類似物，并且竟然完全照搬原研藥說明書中的有效性和安全性的內容，也不要求免疫原性試驗和上市后的安全性試驗，表現出大無畏的精神。而對于已經擁有大量全球數據的原研藥，卻法規上要求在中國進行一二三期臨床試驗，又體現出多慮的矛盾態度。在疫苗管理方面，一方面阻止全球先進的疫苗在我國開展臨床研究，表現出謹慎的多慮；另一方面大膽無畏地強行減少國產疫苗中作為抑菌劑的抗生素的種類。當我們在歡呼重大工藝改進的同時卻對自己批準的國產疫苗心有余悸。

什么是數據保護？數據保護是一種交換和承諾，政府通過公權力，要求企業披露給政府所有的企業生產機密，政府看過這些機密后，必須保證，一不能泄密，二大腦必須清零，不能把從該企業獲得的機密和知識用于其他企業和其他藥物的審批，從而降低其他企業的進入市場成本，這叫做不借鑒。也就是我被迫披露我企業和生產機密換來的政府承諾。如果你不逼我披露，我也不會要求你保護數據。比如可口可樂從來不會讓任何政府保護其可樂配方。世界上保護知識產權和企業機密有三個層次—最高層次：不披露也不會泄密的，企業自行保護，比如可口可樂配方，全球只有四個人知道，已經保密一百多年了；中間層次：不披露也可能會被揭秘的，往往申請專利，可以保護20年；最后層次：本來可以保密，但被政府強行要求對政府披露的，政府往往要給予數據保護，做到對外不借鑒不泄露。歐盟是8～10年，美國是5年。中國藥品監管機構在《藥品管理法實施條例》上寫明了6年的數據保護期，但是從未給予任何原研藥數據保護的待遇。個別官員和審評人員認為仿制藥可以借鑒原研藥的說明書數據，那是已經披露的信息。那就大錯特錯了，比如專利信息也是披露的，您能使用嗎？說明書也是政府強令企業披露的信息，我披露信息和允許你使用是兩個概念。另外想一想，如果政府沒看過原研藥的全套數據，您敢通過BE（生物等效性）就批準一個仿制藥嗎？這就叫借鑒。不管你是有意識還是無意識，都是犯規。其實數據保護是激發創新的特別好的手段，比如新的適應癥、新工藝、新處方、中藥創新、OTC的轉換等等，但是我們政府諱疾忌醫的心態，將這一手段摒棄，弄出個畸形兒—監測期。既然是監測期，卻沒有對進口藥實施監測期，同時也沒要求進口藥上市后的監測研究。對于國產藥的監測也是敷衍了事。其實說白了，就是想給國產藥品一點變相保護，鼓勵國內企業的創新。但是畸形的制度設計必然帶來畸形的產業發展，監測期也就形同虛設。

提升產業總體意識

我們現行的《藥品管理法》對于藥品涉及的利益相關方缺乏明確的定義，對于利益相關方的權利和義務更是缺乏明確。混淆了“公平的奴役”和“公平的自由”的基本概念。比如官員們認為公平地延長臨床和上市審評時間，也是一種公平，新版《藥品注冊管理辦法》（草案）更是將時限變為CDE開始審評的時間，全然不顧排隊兩年還是五年的等待時間。政府對于其法定義務的推卸，透露出其懶政和愚民的思想。

對于臨床試驗和上市批準的重要性缺乏正確認識，導致系列雷人政策和思路的產生。

在整個國家政策向“簡政放權”轉型的過程中，CFDA并未理解藥品的監管含義，僅僅想通過簡化授權省局的方式來釋放工作壓力，請注意，是簡化而非減少行政審批。這恰恰是問題所在。全球的藥品監管都是輕臨床審批，重上市審批。歐盟的臨床試驗下放到各個國家審批，各個成員國家可以根據自家的監管能力高低，來判斷并批準不同類別的早期或晚期臨床試驗，比如早期試驗主要集中在英國、荷蘭、比利時、德國等西歐發達國家，而東歐欠發達國家更多地進行二三期臨床試驗；美國輕臨床的管理表現在其IND機制。1906年《聯邦食品藥品和化妝品法》規定，只有合格的批準藥品才能跨州運輸，未批準的藥品如要進行跨州運輸，提交IND給FDA，備注其是用于研究目的而非商業目的。IND實際是一種運輸豁免申請，而非臨床批準，這種管理理念延續至今。IND在美國有一百多年歷史，難道當今的中國國情還不如一百年前的美國，用得著畏懼臨床試驗如虎嗎？

眾所周知，藥物臨床試驗期間，是患者監護最密集的階段，患者人數相對少；而藥品上市銷售期間，是患者用藥監護少，患者人數龐大。全球幾乎所有的藥害事件都是發生在藥品上市后，從風險管理的角度，也要主抓藥品的上市批準。因此全球幾乎所有國家藥品監管機構（不包括中國CFDA）都明白這個道理，在監管上采取輕臨床審批，重上市審批的管理模式。我國是藥品審批“嚴進寬出”的模式，是對臨床審批的多慮和對上市批準無畏的矛盾性格的再次體現。

所以說臨床批準應該簡化，咱們可以學習歐盟的模式。下放給省局，有能力的地區，例如北上廣，可以批準一些早期臨床，能力差一些的地區就盡量參加后期臨床試驗，這樣既鼓勵了藥物創新，加速了各個地區研發的分化，又提高了效率。

而作為上市批準和上市后的變更，GMP核查等，必須作為統一標準統一批準。歐盟可以各個國家獨立批準臨床，但將上市批準收到EMA；美國可以允許各個州的法律不同，但藥品上市和GMP核查必須集中到FDA；雖然歐盟各國可以進行GMP核查也可以集中進行GMP核查，但是各國GMP認證只在本國內生效。我們恰恰做反了，臨床批準死死抓在CFDA手里不放，甚至BE也要CFDA批準，而竟然將產地變更，技術轉讓，委托加工，GMP等涉及上市藥品質量管理重中之重的管理點下放地方。地方保護主義以及技術水平的不一致，會將有隱患的產品銷往全國。這與臨床試驗管理不出本省是完全不一樣的。這又是無畏和多慮的矛盾表現。

因此期待著產業有識之士，為改進政府部門的制度設計和監管理念，為中國患者，奔走相呼。