制藥行業(yè)的高科技在制劑上

仿制制劑研發(fā)最終目的是要達(dá)到與原研制劑在各種人群體內(nèi)相同的血藥濃度中具有一致的臨床療效。那么如何判斷研制出的仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)是否等同原研制劑呢？評(píng)價(jià)體系至關(guān)重要，而體系中的關(guān)鍵性檢測(cè)指標(biāo)更是重中之重。

在現(xiàn)今的中國(guó)，唯有國(guó)家檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)制訂出一套一針見血、切中要害的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：即具備一套科學(xué)合理、客觀準(zhǔn)確的檢測(cè)指標(biāo)與評(píng)價(jià)體系，才能撬動(dòng)和推動(dòng)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行深入研發(fā)，達(dá)到提升藥品質(zhì)量、增強(qiáng)臨床療效的最終目的。而“雜質(zhì)”和“殘留溶劑”并非標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)，充其量?jī)H是一些錦上添花的指標(biāo)。如我們將其奉為圭臬，就會(huì)劍走偏鋒、甚至誤入歧途。

那么，制藥行業(yè)的高科技在哪里？答案是在制劑的配方與工藝上，在工業(yè)藥劑學(xué)的各項(xiàng)參數(shù)上，這些絕對(duì)是高度的商業(yè)機(jī)密。這其中，對(duì)于口服固體制劑而言，溶出度試驗(yàn)才是最為核心的評(píng)價(jià)指標(biāo)，尤其是仿制制劑多條溶出曲線與原研制劑是否一致的評(píng)價(jià)手段。因體外多條溶出曲線是制劑各要素（原料藥特性、輔料特性、制劑工藝、制劑設(shè)備、制劑人員等）綜合呈現(xiàn)于外在的一種數(shù)據(jù)化微觀表達(dá)，是內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種表象、映射和載體，唯有把握住該要素，才能從根本上提升制劑的質(zhì)量、提升臨床有效性。

令人遺憾的是，在過去的二十多年、乃至現(xiàn)今，行業(yè)內(nèi)的檢驗(yàn)檢測(cè)部門、國(guó)家審評(píng)部門等仍未能給予該項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)足夠的重視和高度的關(guān)注。歸根結(jié)底，筆者認(rèn)為還是因我國(guó)多年來一直弱化制劑、片面強(qiáng)調(diào)合成的結(jié)果，導(dǎo)致真正理解和認(rèn)知制劑重要性與難度的專業(yè)人員少之又少。很多人以偏概全地強(qiáng)調(diào)原料藥，以為主成分結(jié)構(gòu)式正確，含量100.0%，再把雜質(zhì)和殘留溶劑“摳”除，仿制制劑的質(zhì)量與臨床療效就和原研制劑一致了。殊不知，藥品的有效性，即藥品在各種人群體內(nèi)良好、有效的吸收才是臨床療效的根本。原研制劑經(jīng)過縝密的研究和大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證已達(dá)到這一目標(biāo)，而目前我國(guó)仿制制劑存在的問題就是部分藥品對(duì)于部分患者（尤其中老年人群）在體內(nèi)的釋放與吸收不及原研制劑，未能達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，成為了“安全無效”或“安全不怎么有效”的藥物。這一論斷在2012年1月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)的《關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》中首次給出了官方承認(rèn)：部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距。

其實(shí)，早在2008年，國(guó)家食藥監(jiān)局就開展了“國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”，旨在通過“探索性研究”，找到我國(guó)已上市仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證。經(jīng)5年試驗(yàn)證實(shí)：我國(guó)已上市的部分口服固體制劑體外多條溶出曲線與原研制劑存在顯著性差異，主要集中在難溶性藥物、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑上，而這五大類制劑也正是最具難度、最需深入研發(fā)的品種。該工作成果在國(guó)家局網(wǎng)站《對(duì)“十二五”規(guī)劃的解讀》文件中有如下具體闡述：仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。對(duì)此情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。

相比較而言，目前業(yè)內(nèi)對(duì)雜質(zhì)的研究，則出現(xiàn)了明顯的“研發(fā)過度、用力過猛”的態(tài)勢(shì)，甚至有“上天入地、走火入魔”之趨勢(shì)。設(shè)想一下：如主成分未能有效吸收，而我們卻將精力放在那微量雜質(zhì)研究上，僅抓住次要矛盾、沒抓住主要矛盾，便會(huì)造成舍本逐末，甚至南轅北轍的徒勞。現(xiàn)今，很多人糾結(jié)于可看到的國(guó)外文獻(xiàn)中極為翔實(shí)的雜質(zhì)研究，那我們就再來深入冷靜地分析一下……

在英國(guó)/歐洲藥典上，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載了大量雜質(zhì)，并如實(shí)地給出了結(jié)構(gòu)式，且還能花錢到其機(jī)構(gòu)購(gòu)買來（極為昂貴）。但其中收載的制劑很少，甚至有些難溶性口服固體制劑品種竟然沒有溶出度檢測(cè)項(xiàng)目，緩控釋制劑更是一個(gè)都不收載釋放度試驗(yàn)，其目的就是為了保密：即不告知評(píng)價(jià)法，就不會(huì)正確、科學(xué)地評(píng)價(jià)自我仿制制劑的質(zhì)量與原研制劑的差距，也就不知曉努力的方向與目標(biāo)，自然束縛了仿制制劑質(zhì)量的全面提升，也就影響了臨床療效。

注射劑共有的降解雜質(zhì)與仿制品中特有的未知雜質(zhì)，研究思路與質(zhì)控要求與口服固體制劑相同。ICH組織和英國(guó)藥典積分時(shí)并未對(duì)不同劑型提出更高要求，可見注射時(shí)人體也完全可承受一定量雜質(zhì)。我國(guó)目前的注射劑質(zhì)量基本可達(dá)到該技術(shù)要求。但人們最為關(guān)注的是不良反應(yīng)，很多人認(rèn)為是“雜質(zhì)所為”。尤其是2006～2007年我國(guó)發(fā)生了數(shù)起注射劑藥害事件后，很多專家學(xué)者都?xì)w咎于雜質(zhì)，且“誓將進(jìn)行到底”：從數(shù)量到限度、從方法到儀器，無不追求“高、大、全”，最終弄得技術(shù)人員疑神疑鬼、謹(jǐn)小慎微，更有甚者拿出“愚公移山”之精神與雜質(zhì)“死磕”。此處筆者“斗膽”建言：在滿足以上技術(shù)要求后，注射劑不良反應(yīng)絕非那微量雜質(zhì)所為、而是主成分“缺點(diǎn)”所致。

令人欣慰的是：2013年5月，國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站發(fā)布了“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作研討會(huì)議紀(jì)要”，其中明確提出：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵在于臨床，標(biāo)準(zhǔn)的提高不是一味追求某個(gè)單一雜質(zhì)控制；過去我們忽略了臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)，今后要加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高與臨床用藥的有機(jī)結(jié)合。標(biāo)準(zhǔn)的制/修訂還應(yīng)考慮社會(huì)和經(jīng)濟(jì)因素，應(yīng)科學(xué)合理、不宜過度追求高指標(biāo)，科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)不一定都是高精尖的，還應(yīng)當(dāng)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度予以客觀考慮。這是官方首次旗幟鮮明地闡述出雜質(zhì)研究的適度性。

更令人振奮的是，“國(guó)家仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作”已啟動(dòng)，并已確定針對(duì)已上市口服固體制劑僅采用體外多條溶出曲線比對(duì)技術(shù)手段，充分彰顯了該實(shí)驗(yàn)的重要性與決定性。相信，該項(xiàng)工作的實(shí)施必將對(duì)業(yè)內(nèi)帶來革命性的影響與推動(dòng)，讓我們拭目以待吧！