后新版GMP時代產能過剩仍是一大難題

2014年，號稱史上最嚴厲的新版GMP規定的第一個大限已經到來；全國食品藥品監管體制簡政放權的改革從上到下正如火如荼地展開；打擊商業賄賂、新版GSP的實施、藥品管理法修訂的啟動等一系列監管措施密集出臺……然而縱觀整個醫藥行業，卻依舊深陷效益低迷、成本高企、降價焦慮和招標迷途的困局之中。隨著新版GMP的深入實施、產業結構縱深調整、并購整合加速，行業變局將更加激蕩，醫藥各界期盼已久的重獲新生、健康發展的時代是否能夠如期而至？

難改市場格局

按照新修訂的《藥品生產質量管理規范》的實施進度計劃，我國血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品應在2013年12月31日前達到新修訂GMP要求，否則企業將不得繼續生產藥品。為了推動新版GMP的實施，避免出現因為企業認證滯后而導致的市場供應短缺問題，早在2013年1月，國家藥監局、國家發改委、工信部、衛生部等四部委就正式印發了《關于加快實施新修訂藥品生產質量管理規范促進醫藥產業升級有關問題的通知》。該《通知》提出了鼓勵藥品生產向優勢企業集中、充分發揮價格杠桿作用、實行藥品集中采購優惠政策、支持企業藥品GMP改造項目等7個方面措施，鼓勵和引導藥品生產企業盡快達到新修訂藥品GMP，淘汰落后產能。

據國家藥監局發布的公告信息，截至2013年12月31日，已有796家無菌藥品生產企業全部或部分車間通過新修訂藥品GMP認證。全國無菌藥品生產企業共1319家，已通過認證的企業占60.3%，這就意味著，明年初可能有約40%的無菌藥品生產企業被迫停產。從這個數據上看，部分落后產能將有可能被淘汰。然而，據國家局通報，這些通過認證的無菌藥品生產企業生產的品種覆蓋《國家基本藥物目錄》（2012年版）中收載的全部無菌藥品；在國家醫保藥品目錄（2013年）中收載的無菌藥品覆蓋率也達98.7%；總體產能已達到2012年無菌藥品市場實際需求的160%以上。目前40%暫時未獲GMP認證的企業多數是中小企業，市場份額也非常小，他們的暫時退出不至于改變市場競爭態勢。

由此可以預見，在2014年及以后較長一段時間內，醫藥行業供需格局不會因為新版GMP的實施而發生根本性的變化。相反，大多數通過新版GMP認證的企業在老生產線GMP改造過程中都進行了設備的升級換代，或者異地重新修建了生產能力更高的新生產線，各企業的產能得以大幅提升，新一輪的產能過剩、過度競爭的格局業已形成。新版GMP的實施，并不能達到促進企業開展兼并重組、資源整合，實現規模化、集約化經營，提高產業集中度的預期目的。醫藥產業集中度較低、自主創新能力不足以及質量管理水平參差不齊的狀況仍會長期存在。

預防實際操作、規范兩張皮

美國質量管理大師威廉·戴明博士有一句家喻戶曉的名言：“質量是生產出來的，而不是檢驗出來的”，這句話對于藥品質量來說尤為重要，一方面因為所有藥品的檢驗都只能是抽樣檢驗，即從一批產品中隨機抽取少量產品（樣本）進行檢驗，根據樣本中產品的檢驗結果來推斷整批產品的質量，據以判斷該批產品是否合格的統計方法和理論。如果推斷結果認為該批產品符合預先規定的合格標準，就予以接收；否則就拒收。所以，經過抽樣檢驗認為合格的一批產品中，還可能含有一些不合格品。從統計檢驗的原理可知，這類誤判的錯誤只能被控制在一定的概率下，而不能完全杜絕，企業的生產質量過程控制水平越高，錯誤和遺漏的概率就越低。另一方面，由于在藥品生產過程中存在很多的工藝變量，只有通過精心的設計、嚴格的過程控制與質量管理，才能盡可能降低其波動水平，使產品質量更加穩定和均一；反之，如果降低過程的生產質量控制水平，則會出現雖然檢驗結果都符合法定藥品標準，但不同批次的藥效和不良反應等方面存在差異的情況。這就是藥品的特殊質量屬性。

新版GMP的硬件改造投入和質量管理規范的嚴格實施，進一步推高了醫藥企業的運營和管理成本，招投標方式則直接削弱了企業正常的贏利和發展能力，把民族醫藥產業壓制在盈虧線上下掙扎，長此以往，醫藥企業就會失去質量改進和創新的動力，而使新版GMP的實施流于形式，甚至成為實際操作和GMP規范“兩張皮”的情況，增加藥品的質量風險。

這是醫藥行業的專家學者形成的廣泛共識，來自藥品監督管理部門的專家們也有同樣的判斷。在不久前的某個藥品GMP檢查員培訓班上，多數學員就GMP實施與藥品質量風險得以降低的問題給出了同樣否定的回答。他們認為，從長期看，新版GMP的實施應該有利于生產企業生產質量管理水平的提高，但是當前中國醫藥的政策環境尤其是招投標規則并沒有體現藥品質量的特殊性，招投標規則制定部門以為藥品只要都符合國家法定質量標準，其質量安全風險就相一致的理解是極其片面的，恰恰與新版藥品GMP提出的全面質量管理和風險管理意識不相符。藥品的質量特性不依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗，同一種經檢測符合國家法定質量標準的藥品，其質量也有高下之分，比如均一性更好、雜質含量更低、安全性更高等。更令業界人士擔憂的是，很多藥品已經到了成本臨界點，甚至一些企業為了保有基本藥物的市場占有率，只得虧本生產，如果繼續一味生硬打壓藥價，企業有著天然的逐利性，為了縮減成本，就極容易出現兩種情況：一是降低生產質量控制水平，導致產品質量波動增大，生產出合格的“劣藥”，用藥風險增加；二是不生產或少量生產便宜藥，導致出現低價藥的市場短缺。由此可見，“藥價虛低比虛高更危險”的議論并非聳人聽聞。

誠實守信是基礎

新版GMP有一個顯著的中國特色—就是特別強調了執行GMP的基礎是誠實守信，在GMP基本要求的總則第四條中，明確指出，“企業應當嚴格執行本規范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。”這條特別條款出臺的背景就是曾經有為數不少的企業為了通過GMP認證檢查或者在藥品生產過程中存在偽造各種文件記錄如驗證報告、批生產記錄、批檢驗記錄的情況，而這種行為不僅是對GMP規范的嚴重背離，還會導致藥品生產檢驗過程無法追溯，存在著極高的質量風險。不誠信藥品生產和經營企業是藥品安全的最大隱患。

一個優良的企業GMP質量保證體系應該是這樣的：企業必須在風險評估的基礎上對所有可能影響藥品質量和藥品穩定性的因素進行識別和評估，在科學的基礎上建立每一個影響因素的控制標準，建立完善的GMP文件體系，保證從原料采購、藥品生產到放行和銷售的全過程所有數據和資料的一致性、真實性和可追溯性，能夠及時發現質量管理的隱患和質量影響因素的變化趨勢，使藥品生產質量管理體系時刻處于受控狀態并持續改進。

權限下放

國務院在2013年5月15日發布了《國家食品藥品監督管理總局主要職責內設機構和人員編制規定》，對機構的設置和職能調整做了具體的規定與要求。其中，最讓業界關心和關注的，莫過于下放職責中的第一條“將藥品、醫療器械質量管理規范認證職責下放省級食品藥品監督管理部門”。

在新版GMP正式頒布實施之初，所有高風險的無菌藥品的認證都是由國家局認證中心組織的檢查員承擔，雖然這些檢查員也存在學術背景多元、水平參差不齊的事實，可能也存在由于經驗和時間有限，導致不能發現個別企業的關鍵缺陷而讓其通過現場檢查的情況。但總體上，所有檢查員都是在一個體系下進行培訓考核，尤其是現場的檢查筆記及發現的缺陷都要經過國家局認證中心專家團隊的審核和評估，這個流程和最終結果被業界普遍接受，都認為至少是相對公平的。

按照國務院針對國家食品藥品監督管理總局的三定方案和機構職能轉變的要求，將藥品質量管理規范認證職責下放，會不會重蹈98版GMP認證中出現的“前緊后松”的覆轍？由于GMP認證現場檢查，全部依靠檢查員的能力和經驗去發現企業質量體系中的缺陷，各省的醫藥經濟發展水平差距巨大，企業生產質量體系的規范程度也有云泥之別，各地檢查員的整體水平和現場檢查質量一定會存在差異，認證職責下放到地方藥監部門，如何保持各地GMP認證的公正公平性？又怎么能保證認證權限下放前后的判別標準的一致性？前車之轍猶在，業界不由產生這樣的疑慮和遐想。部分企業遲遲不啟動新版GMP的認證工作，可能也有這樣蟄伏待機、靜觀其變的想法。

根據以往經驗，地方利益與藥品監管存在著明顯沖突，地方政府面臨著經濟發展和區域競爭的壓力，可能出現放任甚至縱容藥品企業的違法違規行為。表現在GMP認證檢查中，就是每當企業被發現有重大缺陷時，地方政府和主管部門會出面進行溝通協調和庇護，人情說項普遍存在。注重短期效益與強調經濟發展的地方政府會犧牲其在藥品監管上的責任，地方藥監部門嚴重缺乏獨立性、自主性。如果把高風險的藥品GMP認證權限下放到地方，就有可能導致藥監部門迫于主管領導的壓力，而不得不遷就和忽略企業認證檢查中發現的生產質量體系缺陷和產品質量風險。這將嚴重影響藥品監督的公正性和權威性，增加高風險藥品的質量安全風險。

雖然國家藥監總局的相關領導表態：“只有當這一輪認證完成之后，省級食品藥品監管部門也具備認證的能力和條件時，無菌藥品的新版GMP認證權限才會考慮下放”，但是以當前政府職能改革的趨勢來看，GMP認證權限下放到地方已成定局，只是時間問題。

其實問題的根源不在于此次GMP認證權限下放，而是在于整個藥品監管體系的頂層設計，中央高層希望食品藥品監管部門與其他政府部門一樣，建立“地方政府負總責，監管部門各負其責，企業是第一責任人”的體系，但食品藥品監管有其特殊性，反倒是需要建立能消除地方保護、執法統一、行為規范和公正公平的藥品監督管理體制，比如世界上主要發達國家如美國、加拿大、澳大利亞等國，在藥品、食品和化妝品的監管上實行的也是全國統一的垂直監管體系。當前正值食品藥品監督管理體制的第三次改革，落后于時代發展的《藥品管理法》也正式啟動修訂，如果新的監督管理體制的設計能以風險與監管相適應為出發點，將高風險藥品的監管仍納入國家藥監局統一的管理下，則任何關于監督管理及GMP認證不公平公正的擔憂，俱可煙消云散。