禮來的算計(jì)與“被”算計(jì)

禮來失算

第一則故事發(fā)生在2009年，這一年，禮來和第一三共正興高采烈地準(zhǔn)備推出他們最新研發(fā)的血栓預(yù)防藥物Effient（普拉格雷）。作為一款新的口服有效噻吩并吡啶類藥物，與波立維（氯吡格雷）一樣，Effient也是一個無活性的前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝轉(zhuǎn)化至活性代謝物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受體。

禮來和第一三共很興奮，因?yàn)楸藭r，作為全球抗血栓藥物市場的霸主，波立維的年銷售額達(dá)到近百億美元，多年來一直雄踞世界暢銷藥第二的寶座。假如Effient能夠成功上市甚至替代波立維，那將意味著一個新藥物時代的開始。Effient的上市將會對波立維帶來沖擊，這讓手握波立維美國市場銷售權(quán)的百時美施貴寶很沒有安全感，因?yàn)椴⒕S的銷售額約占到公司總銷售額的1/3。

一場直接較量很快在兩個藥物間拉開。在一項(xiàng)入選1.3萬余例病患的PCI治療高危急性冠狀動脈綜合癥患者的臨床試驗(yàn)中，Effient與氯吡格雷進(jìn)行了頭對頭比較。結(jié)果喜憂參半，Effient能更有效地降低非致死性心臟病和卒中導(dǎo)致的死亡，但導(dǎo)致患者出血更多。接受Effient治療組的患者有2.4%出現(xiàn)至少1種主要的出血癥狀，這高于氯吡格雷的1.8%，但只有9.9%Effient組患者發(fā)生了非致死性心臟病或卒中，而氯吡格雷組的發(fā)生率為12.1%。

Effient的臨床試驗(yàn)比照證明其在療效上比波立維更強(qiáng)。這能夠以其藥動學(xué)性質(zhì)改善得到解釋：Effient具有更高的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性心血管事件的發(fā)生率。因此其對支架內(nèi)血栓形成的預(yù)防作用更佳，但這種更強(qiáng)的療效帶來的副作用是出血事件的發(fā)生率也隨之增高。

不過在早期，這些研究結(jié)果的影響還沒被放大。外界對于Effient的印象還不算差，對于是否選擇使用，在于對療效與風(fēng)險的衡量。當(dāng)時，全球醫(yī)藥市場預(yù)測機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測Effient的銷售額到2014年將達(dá)到14.2億美元，而且將成為未來7年禮來最大的增長動力。

形勢看似一片大好，Effient的前途好像就在眼前。然而，就在禮來和第一三共為這個期待中的重磅炸彈，緊鑼密鼓地準(zhǔn)備著傳統(tǒng)的“發(fā)射”程序時，危險正在逼近。他們毫不知情的是，百時美施貴寶正在實(shí)施一個先發(fā)制人策略。早在Effient上市兩年前，百時美施貴寶組建了一個多學(xué)科的內(nèi)部“反發(fā)射”團(tuán)隊(duì)。該團(tuán)隊(duì)的主要策略是為Effient預(yù)先設(shè)置一個“小眾產(chǎn)品”與“有出血風(fēng)險”的定位，并通過持續(xù)不斷的溝通，使得極具影響力的利益相關(guān)人與意見人士發(fā)聲，以使Effient這樣的定位深入人心并固化，從而阻斷其重磅炸彈的夢想。

比如，在Effient被FDA批準(zhǔn)上市一年半以前，桑福德伯恩斯坦公司分析師Tim Anderson告訴《波士頓環(huán)球報(bào)》“Effient可能會得到批準(zhǔn)，但我認(rèn)為這是更小眾的產(chǎn)品，有較好的療效，不過具有較高的出血副反應(yīng)，包括致命性出血。”在2008年7月的電話會議中，百時美施貴寶首席運(yùn)營官Lamberto Andreotti告訴分析師：“如果它被批準(zhǔn)，將是一個小眾產(chǎn)品。”美國洛杉磯市希達(dá)西奈心臟研究所的領(lǐng)導(dǎo)者Sanjay kaul告訴路透社記者說：“Effient很可能是一個小眾產(chǎn)品。我不認(rèn)為它將得到廣泛應(yīng)用，在有出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上。”類似的評論越來越多，逐漸形成一股強(qiáng)勢的輿論力量。

盡管禮來和第一三共又公布了 Effient的一些正性臨床研究結(jié)果，但一些資深的專家和學(xué)者卻始終揪著產(chǎn)品的不良反應(yīng)不放，其中最值得關(guān)注的就是普拉格雷最初的發(fā)明者Victor Serebrauny博士和心臟病專家Sanjay Kaul博士，這兩位臨床醫(yī)師均認(rèn)為Effient不該以其申請的適應(yīng)證被批準(zhǔn)上市。

為此，Serebrauny博士和美國消費(fèi)者權(quán)利維護(hù)團(tuán)體共同致信當(dāng)時的FDA局長，極力建議暫停對Effient的相關(guān)審批，建議FDA對Effient的審批建立在綜合權(quán)衡其治療效果和出血這一主要危險不良反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)之上。Serebruany博士甚至公開表明了其觀點(diǎn)，“Effient會造成出血是千真萬確的，所謂的利益-風(fēng)險分析真是一個天大的玩笑！”

所有的非議最終使Effient的審評歷經(jīng)磨難。2008年2月，F(xiàn)DA授予了Effient優(yōu)先審評權(quán)利，但是此消息一出，就在業(yè)內(nèi)引起了巨大的爭論。因此，F(xiàn)DA顧問委員會遲遲沒有給予其批準(zhǔn)，直到2009年2月才開始進(jìn)行為期6個月的程序化評審。直到2009年7月，Effient終于獲批上市，但被要求產(chǎn)品包裝必須帶有警告標(biāo)記，提醒醫(yī)生和患者注意：對于年齡超過75歲的老人、體重相對較輕的人（低于60公斤）以及具有短暫性腦缺血或中風(fēng)病史的患者，該藥可能會帶來嚴(yán)重的、有時甚至是致命的出血事件，因此不推薦這類患者使用本品。

就這樣，百時美施貴寶有效地預(yù)定位Effient作為一個有出血風(fēng)險的小眾產(chǎn)品，從而消解了其能對波立維帶來的沖擊。Effient在美國上市第一年的銷售額只有預(yù)期的4億美元的十分之一。一份2009～2010年度在美國新上市13個藥物銷售額的統(tǒng)計(jì)分析顯示，Effient成為該年度最大的輸家。禮來與第一三共對于Effient獲得高額市場回報(bào)的期望化為泡影，而波立維則繼續(xù)笑傲市場。

躺著中槍的阿斯利康

在Effient的上市之戰(zhàn)中，禮來輸了，不過勝敗在商海乃是常事。最新的故事就發(fā)生在上個月，這次禮來變化了身份，成為受益者，在產(chǎn)品上市推廣中贏了一局，而阿斯利康成了那個無心插柳的“被”算計(jì)者。

一切要從禮來的明星產(chǎn)品優(yōu)泌樂的替代品dulaglutide說起。作為糖尿病領(lǐng)域研發(fā)熱點(diǎn)GLP-1類似物，dulaglutide的三項(xiàng)后期研究結(jié)果表明，它將成為對付II型糖尿病的重要新武器。

GLP-1類似物具有傳統(tǒng)口服降糖藥和胰島素所沒有的優(yōu)勢：它的降糖機(jī)理是以葡萄糖依賴性模式調(diào)節(jié)血糖，在血糖濃度高時，刺激胰島素分泌并抑制胰高糖素分泌，可以迅速、高效、持久降低血糖；在血糖濃度低時，不刺激胰島素的分泌，降低低血糖發(fā)生率；而且它還能直接保護(hù)胰島β細(xì)胞，增加其葡萄糖敏感性并改善其功能。這種獨(dú)特模式，能夠全面改善Ⅱ型糖尿病的治療。在GLP-1類似物出現(xiàn)前，在臨床上，降低血糖并減少低血糖的發(fā)生，一直難以兼得，而GLP-1類似物打破了這一困擾醫(yī)生的難題，并因此受到歡迎。

目前，第一個上市的GLP-1類似物諾和力，已經(jīng)占到此類藥物市場份額的 70%，銷售增長強(qiáng)勁，為諾和諾德公司貢獻(xiàn)著一個極大的銷售額。分析師稱，這一市場現(xiàn)下約為30億美元，未來幾年還將上升到40億到50億美元。

誘人的市場前景面前，禮來再次下重注。為了與諾和力競爭，禮來發(fā)起代號AWARD-6的研究。此項(xiàng)研究的主要內(nèi)容就是讓dulaglutide與諾和力做頭對頭試驗(yàn)來比較治療效果，這一試驗(yàn)的挑戰(zhàn)意味非常濃厚。

在禮來的AWARD-6研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，dulaglutide一周給藥一次，諾和力一天給藥一次，比較對于II型糖尿病患者的治療效果。2014年2月25日，禮來宣布AWARD-6試驗(yàn)取得陽性結(jié)果，達(dá)到非劣的指標(biāo)。也就是并不優(yōu)于諾和力而是兩者相當(dāng)，這意味著dulaglutide能夠完全替代諾和力，而且就使用的便捷性而言，dulaglutide顯然要更勝一籌。禮來這次贏得很漂亮，只需坐等dulaglutide上市瓜分GLP-1類藥物的市場。

可以預(yù)見的是，在后期，諾和力與dulaglutide在市場上還必有一番廝殺，不過，此番兩位高手過招之時，還有一個額外收獲：讓阿斯利康躺著中槍了。同樣是每周注射一次的GLP-1類藥物，阿斯利康的Bydureon（艾塞那肽）在與諾和力頭對頭試驗(yàn)DURATION-6中，差那么一點(diǎn)，而dulaglutide不比諾和力差，等于間接證明了Bydureon比dulaglutide處于劣勢。以前Bydureon還有長效這個賣點(diǎn)，現(xiàn)在被禮來一記隔山打牛，市場損失不言自明。更重要的是Bydureon2012年剛剛上市，才賣了兩年而已。而最讓阿斯利康有苦難言的是DURATION-6這個試驗(yàn)，是在它們收購Amylin之前，由禮來和Bydureon的研發(fā)者Amylin一起發(fā)起的，更郁悶的是直到2013年1月DURATION-6研究的結(jié)果才在《柳葉刀》上發(fā)表。研究者對此解釋說，結(jié)果延遲發(fā)表是因?yàn)樗麄儗ρ芯繑?shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步分析，且在此期間，百時美施貴寶和阿斯利康買下了Amylin，包括Bydureon的所有權(quán)，這進(jìn)一步延遲了結(jié)果的發(fā)表。

Bydureon本是Amylin與禮來合同研發(fā)的百泌達(dá)的緩釋劑型，在2012年1月獲準(zhǔn)上市，不過彼時Amylin已與長期合作伙伴禮來鬧翻，雙方解除合約。為此，Amylin付出了昂貴的代價，賠了16億美元。但Amylin則拿回了其新藥—每周注射一次的糖尿病治療用藥Bydureon的藥品權(quán)利及其第一代產(chǎn)品在美國以外市場的權(quán)利。

Bydureon上市之路也可謂好事多磨，申報(bào)過程曾遭FDA不斷打回，要求補(bǔ)充材料。最后，禮來也耐不住性子，見異思遷，干脆與勃林格殷格翰結(jié)盟。這激怒了Amylin，導(dǎo)致雙方反目而離。在雙方分手后，百時美施貴寶迅速示好，打算以35億美元收購Amylin，卻被拒絕。不過，四個月后，當(dāng)百事美施貴寶拉上阿斯利康將價格開到53億美元時，Amylin改變了心意。但僅僅一年之后，百時美施貴寶就以41億美元將雙方共同發(fā)展的糖尿病藥物業(yè)務(wù)中自己的部分轉(zhuǎn)手給阿斯利康。此前阿斯利康為了獲得對Amylin公司糖尿病藥物組合的平等發(fā)言權(quán)，向百時美施貴寶支付共達(dá)34億美元的款項(xiàng)。