酒精性肝病的診治進展

隨著我國國民經(jīng)濟的發(fā)展，生活方式的改變及飲食習(xí)慣和結(jié)構(gòu)的改變，近年來酒精性肝病的發(fā)病率及死亡率在我國呈迅速增長趨勢，已經(jīng)成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病[1]。為早期診治并改善其預(yù)后，進一步規(guī)范酒精性肝病的診斷與治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組于2010年對2006年所制訂的《酒精性肝病診療指南》進行了修改和補充，形成了新的指南[2]。下面就酒精性肝病近年的診治進展研究作一綜述。

1概述

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是長期過度飲酒導(dǎo)致肝細(xì)胞反復(fù)發(fā)生脂肪變性、壞死和再生，最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化，嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚至肝衰竭。

2流行病學(xué)資料

根據(jù)WHO（3）報告，全球范圍內(nèi)有20億的酒精消耗，有約7630萬人被診斷為酒精濫用，每年死于酒精濫用的人數(shù)已達到3.2% ，有4.0% 的人被疾病困擾。ALD至今仍為西方發(fā)達國家肝臟疾病及肝病相關(guān)死亡的首要原因，是主要的肝硬化致病因素。我國尚缺乏ALD的全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，但地區(qū)性流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國飲酒人群數(shù)量和ALD的患病率有上升趨勢[4]，酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比和ALD占同期肝病住院病例構(gòu)成比也逐年上升[5]。

3發(fā)病機制及危險因素

3.1病因及發(fā)病機制 ALD的致病因素單一，即長期大量飲酒。其發(fā)病機制較為復(fù)雜，尚不完全清楚?？赡芘c酒精及其代謝產(chǎn)物對肝臟的毒性作用、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、遺傳多態(tài)性、與病毒的疊加作用等多種因素有關(guān)[6]。腸源性內(nèi)毒素激活Kupffer細(xì)胞并大量釋放以TNF-α為主的細(xì)胞因子是ALD發(fā)病機制中的重要中間環(huán)節(jié)，另研究發(fā)展ALD進展的一個重要原因是肝臟逐漸喪失產(chǎn)生和提供足量ATP水平的能力。美國Han等提出酒精易感性microRNA是肝臟損傷、肝細(xì)胞凋亡及轉(zhuǎn)化過程中的重要調(diào)節(jié)子，可以作為ALD治療的新視點。國內(nèi)的一項研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體常常在ALD患者中出現(xiàn)，這些自身抗體往往與肝病進展相關(guān)。

3.2危險因素

3.2.1飲酒量、飲酒年限和飲酒方式 日均酒精攝入量、飲酒年限和酒精性脂肪肝的患病率呈明顯的正相關(guān)。有研究認(rèn)為，日均飲酒量男性40～80g、女性20～40g，10～12年大部分都會發(fā)展為ALD[7]。

女性對酒精介導(dǎo)的肝毒性更敏感 [8]。雌激素可增加肝臟內(nèi)Kupffer細(xì)胞對腸源性內(nèi)毒素的敏感性，從而產(chǎn)生大量的炎性因子，是女性對酒精誘導(dǎo)肝疾病易感的最主要因素。

3.2遺傳因素 種族、遺傳以及個體差異也是ALD的重要危險因素。漢族人群的ALD易感基因ADH2、ADH3和ALDH2的等位基因頻率以及基因型分布不同于西方國家，可能是中國嗜酒人群和ALD的發(fā)病率低于西方國家的原因之一[9]。并不是所有的飲酒者都會出現(xiàn)ALD，只是發(fā)生在一小部分人群中，表明同一地區(qū)群體之間還存在著個體差異。

3.3肥胖 肥胖是ALD的獨立危險因素，肥胖或超重可增加ALD進展的風(fēng)險。在超重20%的人群中，ALD和肝纖維化發(fā)生的危險度比正常體重者高2倍。

3.4病毒感染 目前普遍認(rèn)為，肝炎病毒的感染與ALD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。肝炎病毒感染與酒精對肝臟損害起協(xié)同作用（10），在肝炎病毒感染基礎(chǔ)上飲酒，或在ALD基礎(chǔ)上并發(fā)HBV或HCV感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。另一方面，酒精可以增加HCV的復(fù)制，使病毒感染呈現(xiàn)慢性化。

4 診斷

4.1臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) ①有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2w內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量>80g/d。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響。乙醇量的換算公式（g）=飲酒量（m1）×乙醇含量（%）×0.8。②臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神癥狀、蜘蛛痣、肝掌等表現(xiàn)。③血清AST、ALT、GGT、TBil、PT、MCV和CDT等指標(biāo)升高。其中AST/ALT>2，GGT、MCV升高為ALD的特點。禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常。④肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)。⑤排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等。符合第1、2、3項和第5項或第1、2、4項和第5項可診斷ALD；僅符合第1、2項和第5項可疑診ALD。

4.2其臨床分型診斷如下 ①輕癥酒精性肝?。焊闻K生物化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正常或輕微異常。②酒精性脂肪肝：影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AST或GGT 可輕微異常。③酒精性肝炎：是短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征，可發(fā)生于有或無肝硬化的基礎(chǔ)上，主要表現(xiàn)為血清ALT、AST升高和TBil明顯增高，可伴有發(fā)熱、外周血中性粒細(xì)胞升高。④酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血生化學(xué)指標(biāo)的改變。

4.3影像學(xué)診斷[2，12] ①超聲檢查診斷：具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的2項者為彌漫性脂肪肝：？訩肝臟近場回聲彌漫性增強，強于腎臟；？訪肝臟遠場回聲逐漸衰減；？訫肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。②CT檢查診斷：彌漫性肝臟密度降低，肝臟/脾臟的CT比值<1。肝臟/脾臟CT比值<1.O但>O.7者為輕度；比值≤0.7但>0.5者為中度；比值≤O.5者為重度。

4.4組織病理學(xué)診斷[2，13] ALD的病理學(xué)診斷報告應(yīng)包括肝脂肪變程度（FD～4）、炎癥程度（C0～4）、肝纖維化分級（So～4）。

4.5特殊類型 此外，ALD患者也可存在酒精中毒所致其他器官損傷的表現(xiàn)，例如酒精性胰腺炎、酒精性心肌病以及酒精相關(guān)的神經(jīng)精神障礙和酒精戒斷綜合征。

4.6與其他病因共存的酒精性肝病 ALD合并其他肝病，如慢性乙型肝炎、丙型肝炎、藥物性肝病，甚至非酒精性脂肪性肝病；混合病因肝損傷，即存在兩種或多種損肝因素但任一因素單獨存在均不足導(dǎo)致肝損傷或難以滿足任一肝病的病因診斷；難以明確病因或分型，即嗜酒者合并其他尚未確診的隱匿性肝病。

5治療

5.1評估方法[13] 有多種方法用于評價酒精性肝病的嚴(yán)重程度及近期存活率，主要包括Child-Pugh分級、Maddrey判別函數(shù)以及終末期肝病模型（MELD）積分等，其中 Maddrey判別函數(shù)有較高價值，其計算公式為：4.6×PT（s）差值+TBil（mg/d1）。

5.2治療

5.2.1戒酒治療 戒酒是ALD患者最重要的治療干預(yù)，戒酒能顯著改善各個階段患者的組織學(xué)改變和生存率，并可減輕門脈壓力及減緩向肝硬化發(fā)展的進程[14]。因此對ALD要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早戒酒。

5.2.2.營養(yǎng)支持治療 應(yīng)提供高蛋白、低脂飲食，并注意補充維生素B、C、K及葉酸 。蛋白質(zhì)應(yīng)優(yōu)先供給乳品和植物蛋白。最近的研究表明，營養(yǎng)支持狀況是任何治療結(jié)果后的決定因素，高熱量飲食可降低酒精性肝炎的死亡率。

5.2.3藥物治療 ①糖皮質(zhì)激素：2012年歐洲肝病學(xué)會酒精性肝病臨床實踐指南中指出，重度酒精性肝炎使用糖皮質(zhì)激素治療，可降低有腦病者或Maddrey指數(shù)>32者病死率，增加生存率[16]。②對抗和改善乙醇代謝的藥物：美他多辛是一種新型的對抗乙醇代謝治療ALD的藥物?？杉铀倬凭珡难逯星宄?，有助于改善酒精中毒癥狀和行為異常[17]。丙基硫脲嘧啶可改善高代謝狀態(tài)減輕中央靜脈周圍壞死，減少肝細(xì)胞的氧耗，進而可能對ALD有效。③保肝、抗氧化、抗纖維化藥物：腺苷蛋氨酸治療可以改善ALD患者的臨床癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)。多烯磷脂酰膽堿對ALD患者有防止組織學(xué)惡化的趨勢[18，19]。雙環(huán)醇治療也可改善酒精性肝損傷。但不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。④ 中醫(yī)藥治療：ALD患者肝臟常伴有肝纖維化的病理改變，故應(yīng)重視抗肝纖維化治療。中醫(yī)在治療ALD上已取得了一些進展，目前有多種抗肝纖維化中成藥或方劑，研究顯示柴胡湯、大柴胡湯、苦參素、丹參等對ALD有改善肝臟微循環(huán)，防止肝細(xì)胞變性壞死，減少膠原纖維產(chǎn)生或增強膠原酶活性等作用。⑤其他：研究證實，IL-22屬于IL-10家族細(xì)胞因子，不僅能下調(diào)肝細(xì)胞中脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達，同時能上調(diào)抗氧化因子、抗凋亡基因和抗細(xì)菌基因，可作為潛在的ALD治療方法。HSP90抑制劑可成功地下調(diào)肝臟細(xì)胞中由LPS誘導(dǎo)的CD14 mRNA表達，同時減弱巨噬細(xì)胞TNF-α促動劑活性，可應(yīng)用于減輕由LPS產(chǎn)生的酒精性肝功能損害。

5.2.4并發(fā)癥的治療 ALD的持續(xù)進展是由大量酒精消耗所決定的。當(dāng)許多肝纖維化問題出現(xiàn)時，會出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如食管胃底靜脈曲張出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、肝性腦病和肝細(xì)胞肝癌等，因積極治療。

5.2.5肝移植 目前，對于終末期ALD的治療，肝移植是重要也是唯一的方法。國內(nèi)、外報道終末期ALD患者肝移植后3年生存率達80%左右 [20]。受者術(shù)前應(yīng)做好醫(yī)學(xué)評估及心理學(xué)評估，術(shù)后隨訪應(yīng)注意酒癮復(fù)發(fā)率以及肝外并發(fā)癥的發(fā)病情況。

6結(jié)論

ALD的預(yù)后取決于ALD的臨床病理類型、是否繼續(xù)飲酒，是否已發(fā)展為肝硬化，大腦、胰腺等全身其他器官的受損程度，是否合并HBV和（或）HCV感染以及其他損肝因素，基因型也是影響預(yù)后因素之一。是否戒酒是決定預(yù)后的關(guān)鍵因素，是否已發(fā)生肝硬化則是影響患者遠期預(yù)后的主要因素。

7展望

影響ALD患者預(yù)后的因素很多，因此要加強臨床治療的研究，統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，通過動物實驗和臨床觀察篩選出針對性強、重復(fù)性高、療效可靠的藥物，以縮短療程提高療效。

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編輯/許言