口服避孕藥預處理應用于輔助生育技術中多囊卵巢綜合征患者的研究

摘要：目的 研究體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者在超促排卵周期前應用口服避孕藥（OCP，oral contraceptive pill）預處理的效果。方法 回顧性分析100例行IVF-ET的多囊卵巢綜合征患者，按周期前是否使用過OCP分為A組（OCP預處理組，55例）和B組（對照組，45例）。對入選患者的病歷資料進行統計分析，評估口服避孕藥預處理對多囊卵巢綜合征患者促排卵的效果、中重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS，ovarian hyperstimulation syndrome）的發生及助孕結果的影響。結果 OCP預處理能明顯減少卵巢功能性囊腫形成（P<0.05），OCP預處理組的Gn（gonadotropin，促性腺激素）用藥天數和劑量均比對照組增加（P<0.01），而成熟卵率更高，中重度OHSS發生率低于對照組，但差異無顯著性（P>0.05），兩組獲卵數、受精率、流產率、臨床妊娠率等差異均無統計學意義。結論 OCP預處理能較好地控制多囊卵巢綜合征患者促排卵的時間，卵泡發育同步性更高，但并不改變中重度OHSS的發生率，Gn天數與Gn劑量較對照組增加。

關鍵詞：口服避孕藥；體外受精-胚胎移植；超促排卵；多囊卵巢綜合征

在輔助生育的超促排卵（Controlled ovarian hyperstimulation，COS）過程中常應用OCP預處理來調整取卵和胚胎移植的時間；多囊卵巢綜合征患者存在排卵障礙、高雄激素血癥，常需用激素治療，OCP因為能夠改善高雄激素血癥、調整月經周期而應用較多。在預處理中采用OCP結合曲普瑞林（GnRH-a），能夠提高受精率和妊娠率，降低周期取消率，從而改善妊娠結局，卵巢過度刺激綜合征發生率也可明顯降低[1]。推測OC+GnRH-a方案除了對PCOS患者垂體的有效抑制之外，可能還存在其它潛在的作用。本研究通過對IVF-ET中經OCP預處理的PCOS患者的病歷資料進行統計分析，評估OCP預處理對多囊卵巢綜合征患者超促排卵的效果、中重度卵巢過度刺激綜合征的發生及助孕結果的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年6月～2013年12月在我院接受IVF-ET或卵胞漿內單精子注射術（ICSI）的PCOS患者100例。PCOS的診斷標準：稀發排卵或無排卵、高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥、卵巢多囊性改變（一側或雙側卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個，和/或卵巢體積≥10ml），3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因（先天性腎上腺皮質增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等）[2]。A組55例，采用OC+GnRH-a；B組（對照組）45例，單用GnRH-a。OHSS診斷及分類根據Golan等推薦的標準[3]。由于輕度OHSS缺少特異性的臨床表現且無需特殊治療，故本研究中只統計中、重度OHSS。

兩組均采用長方案超排卵。A組于前1個自發月經或孕激素撤退性出血第5d起口服OCP（去氧孕烯決雌醇片，商品名：媽富隆），1片/d，于口服OCP的第18d注射曲普瑞林（達菲林，博福-益普生，法國），而B組于前1個月經周期的黃體中期注射曲普瑞林，劑量均為0.1mg/d，共14d。兩組均于月經來潮后的第3～5d，確定達到降調節標準后，應用促性腺激素（Gn，麗申寶）促排卵。Gn啟動劑量根據患者年齡、體重、既往卵巢反應而確定，通常劑量為150～225 IU，根據卵泡發育情況調整劑量，當B超監測至少有一個優勢卵泡直徑達18 mm時，注射人絨毛膜促性腺激素（hCG，麗珠制藥廠）8000U-10000U，34～36h后取卵，根據精液情況行常規IVF或ICSI。取卵后72h選取1～2個優質胚胎移植，移植后肌注黃體酮40mg/d維持黃體。具有OHSS高危因素（如注射hCG日血E2>15000pmol/L、獲卵數>20個）以及其它不利移植因素的患者，予胚胎凍存。

1.2方法 在治療過程中記錄兩組患者的卵巢囊腫發生率、Gn用量（安瓿數）、獲卵數、成熟卵率、受精率、優質胚胎率、種植率、OHSS發生率、臨床妊娠率、流產率，移植胚胎后14d測血β-hCG，陽性者移植后20d左右B超檢查顯示孕囊及心管搏動確定為臨床妊娠，并確定妊娠胎數，監測至妊娠12w。

1.3統計學分析 計數資料的統計采用t檢驗，計量資料的統計采用χ2檢驗。P<0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1患者一般情況比較 兩組患者的平均年齡、不育年限、基礎內分泌值均無統計學差異（P>0.05）（表1），具有可比性。

2.2兩組超排卵和妊娠情況比較 在促排卵治療中，A組患者平均Gn用量較對照組多，用藥天數也較長，卵巢囊腫發生率較對照組小（P<0.05），但周期取消率、hCG日雌激素水平、OHSS發生率與B組比較差異無統計學意義。A組成熟卵率較B組高（P<0.05），兩組獲卵數、受精率、卵裂率、優質胚胎率、種植率、臨床妊娠率、流產率等差異無統計學意義，見表2。

3 討論

接受IVF-ET治療的PCOS患者在COS過程中，常常表現為對外源性Gn的高敏感性、卵泡募集過多及高雌激素水平、發生OHSS的風險高、周期取消率增加，自然流產率也較高。GnRH-a通過抑制LH的分泌可以使卵泡脫離高LH、高雄激素的環境，有利于改善PCOS患者的內分泌失衡；口服避孕藥內的高效孕激素成分通過負反饋抑制下丘腦釋放GnRH和抑制垂體釋放Gn（包括FSH和LH），減少卵巢源性雄激素的產生；通過增加肝臟性激素結合球蛋白的產生而進一步減少游離睪酮（FT），同時還可抑制促腎上腺激素分泌而減少腎上腺來源的雄激素產生。GnRH-a作用初期主要促使垂體釋放大量的Gn，這與卵巢囊腫形成有關。GnRH-a聯合Gn促排卵周期中卵巢囊腫的發生率為10%～56%，人們發現應用不同類型GnRH-a后卵巢囊腫的發生率相似，長方案周期卵巢囊腫的發生率顯著低于短方案周期[4]。為了探討如何減少卵巢囊腫的形成，Biljan等[5]回顧性研究了對各種原因引起的不孕患者應用GnRH-a聯合OCP與單用GnRH-a長方案進行超排卵的數據，發現前者比后者囊腫發生率低。Haim[6]等人還發現在拮抗劑方案中使用OCP預處理同樣可以減少卵巢囊腫發生的風險。本中心資料分析顯示OCP組55例患者中有1例發現功能性囊腫，而對照組45例中有3例發現功能性囊腫，因此推斷GnRH-a聯合OCP能明顯減少卵巢功能性囊腫形成（P<0.01），與文獻報道一致。根據本研究結果顯示，采用OCP預處理方案進行COS的PCOS患者，應用了較小劑量的GnRH-a，啟動前血清FSH、LH濃度均<5U/L，達到與對照組同樣的垂體抑制效果。兩組獲卵數和卵裂率的差異無顯著性，而OCP預處理組的受精率高于對照組，差異有顯著性。馬麗影[7]等人回顧性研究了147例不育患者資料，發現OCP預處理組比對照組Gn用藥天數及劑量增加，但兩組的妊娠率比較無顯著性差異。本研究中筆者發現，OCP預處理組的Gn用藥天數和劑量均比對照組增加（P<0.01），而成熟卵率較對照組高（P<0.05），中重度OHSS發生率低于對照組，但差異無顯著性（P>0.05）。推測可能是應用OCP預處理后，促排卵早期很少有大卵泡形成，從而導致用藥時間延長、用藥量增加；由于OCP抑制了早期內源性FSH上升，改善了卵泡發育的均一性，使卵泡發育同步性增加、成熟卵率增加。

卵巢過度刺激綜合征的發生機制尚不明確，可能與超生理水平的E2、多個卵泡發育和是否妊娠有關。本研究中OCP預處理組4例OHSS發生，對照組有3例發生OHSS，差異無顯著性。

綜上所述，筆者認為OCP預處理方案在PCOS患者超排卵中能夠達到有效的垂體抑制作用，獲得比較好的促排卵效果；OCP預處理能較好地控制PCOS患者促排卵的時間，同時能減少卵巢功能性囊腫的形成，卵泡發育同步性增加，而對妊娠結局無明顯影響；但Gn天數與Gn劑量較對照組增加。目前對OCP預處理的臨床效果一直存在爭議，IVF-ET中PCOS患者使用OCP預處理的臨床效用還需大樣本實驗進一步研究。

參考文獻：

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[3]Kehz MD，Gera PS，Skorupski J，et al.Effect of oral contraceptive pill pretreatment on ongoing pregnancy rates in patients stimulated with GnRH antagonists and recombinant FSH for IVF.A randomized controlled trial[J].Hum Reprod，2006，21（2）：352-357.

[4]Qublan HS，Amarin Z，Tahat YA，et al.Ovarian cyst formation following GnRH agonist administration in IVF cycles：incidence and impact[J].Hum Reprod，2006，21（3）：640-644.

[5]Biljan MM，Mathutte NG，Dean N，et al.Pretreatment with an oral contraceptive is effective in reducing the incidence of functional ovarian cyst formation during pituitary suppression by gonadotropin releasing hormone analogues[J].J Assist Reprod Genet，1998，15（10）：599-604.

[6]馬麗影，項云改，李艷，等.體外受精-胚胎移植治療多囊卵巢綜合征不孕患者臨床效果[J].鄭州大學學報，2012：05（1）：701-704.

[7]Rombauts L，Healy D，Norman RJ，et al.A comparative randomized trial to assess the impact of oral contraceptive pretreatment on follicular growth and hormone profiles in GnRH antagonist-treated patients[J].Hum Reprod，2009，21（1）：95-103

編輯/哈濤