中西醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的概況

特發(fā)性肺纖維化（IPF）作為一種病因、發(fā)病機(jī)制都不是很明確的肺間質(zhì)疾病，起病往往比較隱匿，病情呈進(jìn)行性加重，在臨床上的表現(xiàn)十分復(fù)雜而且多變。IPF的主要治療手段仍是選用傳統(tǒng)的激素和免疫抑制劑，但治療效果卻不讓人滿意，而且長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生許多不良反應(yīng)。近幾年來，隨著大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，運(yùn)用抗纖維化藥物、受體抑制劑、基因干細(xì)胞、肺移植、中醫(yī)中藥等來治療IPF取得了一定成績(jī)，現(xiàn)綜述如下。

1 西醫(yī)藥物治療

1.1糖皮質(zhì)激素 據(jù)相關(guān)研究表明，運(yùn)用GCS能減輕博萊霉素所致大鼠肺間質(zhì)性纖維化，其作用機(jī)制可能是與針對(duì)性誘導(dǎo)肺內(nèi)炎癥細(xì)胞的凋亡進(jìn)程有關(guān)[1]；同時(shí)，GCS作為一類具有較強(qiáng)免疫抑制作用的激素，能直接作用于免疫效應(yīng)細(xì)胞，在一定程度上影響了細(xì)胞因子的合成與分泌功能，使得免疫復(fù)合物水平下降，從而能減輕IPF患者的肺部癥狀[2]。布地奈德、沙美特羅替卡松等，是目前研究得比較多的是可局部使用的GCS；布地奈德在TGF-β1誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞生成VEGF的過程中具有調(diào)節(jié)作用，TGF-β1通過激活Smad3/ERK MAPK信號(hào)通路從而誘導(dǎo)HFL-1分泌VEGF，布地奈德可阻止p-Smad3/p-ERK MAPK從而抑制TGF-β1誘導(dǎo)的VEGF分泌，同時(shí)布地奈德也可以通過減少氣道壁周圍膠原沉積，以此延緩肺纖維化發(fā)生[3]。

1.2免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物 在使用GCS治療IPF效果不理想的時(shí)候，可選擇與免疫抑制劑聯(lián)合用藥或單獨(dú)運(yùn)用免疫抑制劑治療；但有研究證實(shí)，運(yùn)用GCS與硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等聯(lián)合用藥治療IPF無確切的療效，相反還有加重肺纖維化的跡象[4]。2011年，美國、拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（ATS、ALAT）和歐洲、日本呼吸學(xué)會(huì)（ERS、JRS）共同制定了IPF診斷和治療指南（簡(jiǎn)稱2011指南），指南中將\"乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+潑尼松\"作為第一治療方案建議使用，但前提卻是要讓IPF患者充分知情并強(qiáng)烈愿意接受該方案治療[5]。

1.3抗氧化劑 棕櫚酸甲酯（Methyl Palmitate，MP）很早之前就被證明有抑制庫普弗細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞的作用。EL-DEMERDASH的研究結(jié)果證明MP能夠通過抑制巨噬細(xì)胞中的NF-kB相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗纖維化作用[6]。也有研究證明口服N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療IPF，患者有較好的耐受性，可以方便、安全地使IPF患者降低的GSH水平升高，從而保護(hù)和改善患者的肺功能[7]。

1.4抗纖維化藥物 SCHAEFER[8]等報(bào)道吡非尼酮是一種新型的廣譜抗纖維化藥物，可以減緩大鼠的肺纖維化，抑制細(xì)胞因子的生成，可以減少TGF-β引起的膠原合成。2011年歐盟批準(zhǔn)吡非尼酮治療輕至中度IPF患者，因其可以改善患者的肺功能且能減緩疾病的進(jìn)展；吡非尼酮在臨床試驗(yàn)中的耐受性好，最多報(bào)道的不良反應(yīng)是光敏性皮疹和胃腸反應(yīng)[9]。

1.5受體抑制劑 一系列的實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，由于各種細(xì)胞分裂而增殖的、以TGF-β、TNF-α、IL-1為代表的細(xì)胞因子，可以引起并加重肺組織炎癥和免疫損傷。楊俊玲[10]的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-10等細(xì)胞因子能通過單獨(dú)或者相互協(xié)同發(fā)生效應(yīng)，在肺纖維化形成、演變過程中充當(dāng)了\"關(guān)鍵手\"的作用。因此，從抑制和對(duì)抗細(xì)胞因子的角度來研究治療IPF也不失為一種好的方法，此類藥物常見的有生長(zhǎng)因子受體抑制劑、白三烯受體拮抗劑、腫瘤壞死因子-α抑制劑等。

1.6免疫調(diào)節(jié)劑 馬英偉[11]等通過比較卡介菌多糖核酸（BCG-PSN）與GCS聯(lián)合應(yīng)用及單獨(dú)使用GCS治療IPF臨床療效，證實(shí)前者對(duì)肺纖維化有一定的臨床療效，推測(cè)BCG-PSN對(duì)IPF可能發(fā)揮雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可能是BCG-PSN有誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化增殖，促進(jìn)IFN-γ的產(chǎn)生，IFN-γ水平的上調(diào)導(dǎo)致了Th2類細(xì)胞因子IL-4水平的相對(duì)下降。聯(lián)合二者，不僅提高了對(duì)于輕、中度肺纖維化的治療作用，并且可以很好對(duì)抗GCS所致抵抗力降低等副作用，但對(duì)于重度肺纖維化的效果卻不明顯。

1.7其他藥物 此類藥物種類繁雜，很難歸入以上幾類中，包括有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、干擾素-γ、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。如鹽酸強(qiáng)力霉素（DOXY）是一種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的抑制劑，可以減弱大鼠和患者的肺纖維化，但其機(jī)制作用仍不明確；有學(xué)者在IPF患者治療常規(guī)用藥中加用低分子肝素鈉，使HGF水平明顯增加，高凝狀態(tài)降低，使患者PaO2、P（A-a）O2、SpO2等血?dú)夥治鲋笜?biāo)及臨床癥狀得到明顯改善[12]；羅格列酮和小劑量地塞米松均可使大鼠肺組織GR的表達(dá)上調(diào)，從而減輕博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化，羅格列酮對(duì)體重的影響較小，二者聯(lián)合有協(xié)同效應(yīng)，提示羅格列酮和地塞米松聯(lián)合可能成為治療IPF的新方法[13]；近年有研究證明他汀類藥物能可通過抑制MMPs活性、抑制成纖維細(xì)胞增殖以及膠原合成、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，推測(cè)可能具有抗纖維化的作用。

1.8基因和干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一類具有多向分化潛能、造血支持和促進(jìn)免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)的干細(xì)胞，姚蘭[14]等通過腹腔注射移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs），發(fā)現(xiàn)其能遷移至高氧所致新生大鼠受損肺組織，發(fā)揮保護(hù)作用，減輕肺纖維化，但其改善高氧肺纖維化的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。有的研究認(rèn)為，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1，亦稱趨化因子CXCL12）與其受體CXCR4的表達(dá)水平與肺纖維化程度為正相關(guān)的關(guān)系；纖維細(xì)胞是由于CXCL12與其受體CXCR4結(jié)合并誘導(dǎo)向肺部集中，從而促進(jìn)了肺纖維化的發(fā)生；因此，通過阻斷CXCR4與CXCI12的結(jié)合可以減輕肺纖維化反應(yīng)[15]。

2 中醫(yī)藥治療方法

2.1中成藥及中藥湯劑 中藥湯劑內(nèi)服療效確切，副作用小，辨證靈活；中成藥使用方便，制劑、療效穩(wěn)定；比較有代表性的有：王增祥[16]的克肺寧膠囊（組成：水蛭、炮山甲、白術(shù)、黃精、半夏）和支開葉[17]的肺纖方（組成：五味子、干姜、柴胡、黃芩、黨參、半夏、炙甘草、天花粉、桔梗、桂枝、瓜萎仁），能不同程度地改善肺間質(zhì)纖維化患者癥狀和體征，使患者肺功能停止惡化；周語平[18]的理肺化纖方（組成：僵蠶、蟬蛻、姜黃、大黃、葶藶子、白芥子加減）對(duì)博萊霉素A5致肺纖維化大鼠有一定的治療作用，這可能是通過影響TGF-β1/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起的作用；于超[19]的宣肺化痰湯（組成：黃芪、佛耳草、丹參、沙參、桔梗、莪術(shù)、魚腥草、全瓜蔞、枳實(shí)、白術(shù)、炙甘草加減）和李衛(wèi)民[20]的益肺化纖湯（組成：炙黃芪、三七粉、太子參、麥門冬、蛤蚧、牛膝、虎杖、魚腥草、甘草加減）經(jīng)臨床觀察，對(duì)IPF均有一定的臨床療效。

2.2中醫(yī)特色療法 一般可以采取中藥輸液治療、中藥霧化吸入、穴位貼膏、穴位針灸、耳穴療法、藥液洗浴、氣功鍛煉等傳統(tǒng)中醫(yī)特色療法。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

通過現(xiàn)代藥理研究證明，中醫(yī)藥治療IPF具有顯著調(diào)節(jié)機(jī)體非特異性免疫和類激素樣作用，同時(shí)又避免了西醫(yī)治療本病長(zhǎng)期大量應(yīng)用激素帶來的副作用。從臨床觀察來看，中西醫(yī)結(jié)合治療IPF的療效確實(shí)明顯優(yōu)于單獨(dú)使用中醫(yī)、西醫(yī)治療，能有效減輕患者的臨床癥狀，大幅度改善肺功能，明顯改善患者的生活質(zhì)量。

4 結(jié)語

IPF的其他治療還包括氧氣療法、濕化治療、呼吸機(jī)治療、肺移植等。隨著對(duì)IPF的研究向縱深推進(jìn)，如何借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段，進(jìn)一步闡明IPF的發(fā)病機(jī)制，研究出安全、有效的治療新方法，是我們今后要為之努力攻克的目標(biāo)。

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編輯/哈濤