他汀類藥物改善血管內皮細胞功能的研究進展

摘要：近年來研究發現，內皮細胞功能失調是心腦血管疾病和糖尿病血管病變發病共同的始動環節之一。內皮細胞參與體內多種重要的平衡調節及細胞功能調控，同時對血液凝固、白細胞活性及血小板聚集在臟器的缺血、炎癥、免疫等反應過程中具有重要作用。通過改善血管內皮細胞功能，對于為改善這些疾病的預后有著極為重要的意義。

關鍵詞：血管內皮細胞；一氧化氮；血管性血友病因子；心血管疾病許多臨床的前瞻性研究和回顧性研究都已說明了內皮功能的評價對動脈粥樣硬化者的早期診斷是有幫助的，也包括那些已經確認為冠心病的患者[1]。由于血管內皮細胞(vascular endothelial cell， VEC)直接與循環血液接觸，所以很容易受到血液中活性物質的影響，已有研究表明，VEC的損失及功能紊亂與多種疾病密切相關，包括冠心病、高血壓、腦卒中、糖尿病等[2]。

1血管內皮細胞功能[3]

VEC的功能極其重要和復雜，主要包括：①維持血管內膜的光滑，防止血小板及白細胞粘附，防止有害物質侵入血管壁。②具有半透膜的作用，維持血液、組織液中物質的交換。③血管內皮是一種重要的內分泌、旁分泌組織，可釋放多種血管活性物質，具有調節血管平滑肌舒縮、抗血栓、促進血管平滑肌的生長及抗炎等重要生理作用，如一氧化氮（NO）、前列環素（PGI2）、內皮素（ET）等，調節血管張力，維持正常血壓。④合成致栓及抗栓物質，維持其動態平衡，如肝素，組織型纖溶酶原激活物（t-PA）及血管性假血友病因子（vWF）等。⑤合成膠原基底膜及血管平滑肌保護層。⑥合成血管生長因子及血管緊張素轉化酶（ACE）。⑦影響血管壁對脂蛋白等物質的代謝。

2反映血管內皮細胞功能的標志物質

2.1一氧化氮 在一氧化氮合酶（NOS）的催化下，L-精氨酸的胍基氮原子末端的5個電子被氧化形成L-胍氨酸的同時生成一氧化氮（NO）。NO不僅在基礎狀態下分泌，許多藥物如乙酰膽堿、緩激肽等都可刺激血管內皮細胞釋放 NO[4]。NO性質活潑，是神經、心血管系統細胞間信息傳遞的重要調節因子，作為第二信使和神經遞質而起著不同的功能，同時還是宿主免疫反應中的一種細胞毒性因子。

2.2前列環素 EC是PGI2 主要合成場所，是迄今所知最強的血小板聚集抑制因子。PGI2在內皮上與其相應受體結合后，也激活腺苷酸環化酶，使血管舒張，與NO具有協同擴張血管、防止血小板聚集和抗血栓形成的作用[5]。

2.3內皮素 1988年Yanagisawa等[6]從豬主動脈EC中分離提純出21個氨基酸組成的多肽，稱ET。ET作為一種內源性血管活性肽，強力收縮血管，內皮受損后釋放明顯增加。ET還能刺激單核細胞產生細胞因子、血管平滑肌細胞移行和增生，參與了冠狀動脈粥樣硬化的發生與發展。動脈粥樣硬化患者血中ET濃度明顯增高，且與受累血管數量呈正相關。原發性高血壓人群中血漿ET水平的升高也與高血壓嚴重程度呈正相關[7]。

2.4組織型纖溶酶原激活物 t-PA也由EC產生．T-PA轉化纖溶酶原生成纖溶酶，加速纖溶蛋白溶解，防止血栓形成。

2.5組織型纖溶酶原激活物抑制物 EC產生的組織型纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1），主要作用是對抗t-PA，因此能夠抑制纖維蛋白溶解，促進血栓形成和止血。t-PA和PAI-I是一對作用相反的抗凝和促凝物質。

2.6血管性假血友病因子 vWF是VEC和巨核細胞分泌的、在正常凝血過程中發揮重要功能的一種多聚體糖蛋白，貯存在VEC的Weibel palade小體中，其多聚化程度的精確調控對維持正常的生理作用十分重要。當VEC活化或損傷時，將vWF釋放進人血中，目前vWF被認為是反映VEC功能的最好指 標[8]。

3他汀類藥物的血管保護機制

他汀類藥物是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA)還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成過程中的限速酶～HMG-CoA還原酶而降低膽固醇和低密度脂蛋白。研究發現他汀類藥物具有獨立于降脂以外的修復血管損傷的作用，包括抗炎、抗氧化、修復內皮、促新生血管生成、穩定斑塊等[9]。

3.1保護血管內皮細胞 研究表明他汀類藥物可以通過增加內皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的表達和激活，使內皮細胞釋放NO，改善血管內皮功能。主要途徑為：①通過抑制Rho／ROCK信號通路增加eNOS mRNA的穩定性而增加eNOS的表達[10-11]；②通過抑制微囊蛋白-1調節eNOS的活化；③通過激活PI3K/Akt通路，增加循環內皮祖細胞的募集、增殖、遷移，促進新生血管的形成。

3.2抗炎作用 炎癥反應是動脈粥樣硬化形成的主要機制，C反應蛋白（CRP）與氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和巨噬細胞共同存在于動脈粥樣斑塊中，促進粥樣硬化形成，并直接誘導動脈粥樣硬化的發展。CRP相關的MMP活化可能提供了炎癥和斑塊易損性關聯的證據[12]。他汀類藥物可明顯降低CRP水平[13]，他汀類藥物還可使血清NO顯著升高， 抑制CRP、vWF、ET等炎癥因子的釋 放[14]。在動脈粥樣硬化發病機制中，內皮細胞損傷及內皮細胞所產生的NO、vwF、ET等對疾病的發生、發展起著重要的作用 ，抑制這些炎癥因子的釋放可有曉延緩動脈粥樣硬化的進展。

4結論

綜上所述，一氧化氮（NO）、前列環素（PGI2）、內皮素（ET）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、組織型纖溶酶原激活物抑制物PAI-1）、血管性假血友病因子（vWF）等作為反映血管內皮細胞功能的標志物質，對衡量血管內皮細胞功能有著極其重要的臨床意義，血管內皮細胞功能的改善可顯著改善心腦血管疾病的預后。他汀類藥物通過不依賴于其降脂主導特性的抗炎作用來穩定斑塊、降低CRP、改善內皮功能及減少血栓形成等，從而減少急性心臟事件，在冠心病患者的一級和二級臨床預防方面發揮著重要作用。隨著對他汀類藥物上述作用機制的基礎和臨床研究的深入，將為該藥物在冠心病動脈粥樣硬化領域的預防和治療開辟更廣泛的前景。

參考文獻：

[1]Widlansky ME， Gokce N， Keaney JF， et a1. The clinical implications of endothelial dysfunction[J].J Am Coll Cardiol， 2003， 42: l149-1160．

[2]Loomans CJ，De Koning EJ，Staal FJ，et a1．Endothelial progenitor cell dysfunction in type 1 diabetes：another consequence of oxidative stress[J]．Anotioxid Redox Signal，2005，7(11／12)：1468-1475．

[3]曾正陪.血管內皮的內分泌功能[J].中華內科雜志，1998，37(2):77-77.

[4]ResnickN， Yahav H， Schubert S， et al. Signalling pathways in vascular endotheliumactivated by shear stress:relevance toatherosclerosis [J]. Curr Opin Lipidol，2000，11(2):167.

[5]朱云云，潘偉民.血管內皮功能及其測評[J].現代實用醫學，2008，(4).

[6]Yanagisawa M.A novel potent constractor peptide produced by endothelial cells[J]. Nature， 1988，332(31):411-415.

[7]郭曄炳，柳景華.血管內皮功能的檢測及臨床意義[J].心肺血管病雜志，2009，(6):443-446.[8]Gautam N，Herwald H，Hedpxist P，et a1．Signaling vk beta(2)integrins triggers neutrophil-dependent alteration it endothelial barrier function [J]．J Exp Med，2000，191(11):1829．

[9]王雅瓊，高平進.他汀類藥物的血管保護作用[J].臨床內科雜志，2011，28(1):18-20.

[10]Laufs U，La Fata V，Plutzky J，et a1．Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors[J]. Circulation．1998，97:1129-1135．

[11]Laufs U，Liao JK．Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase[J]. J Biol Chem，1998，273:24266-24271．

[12] Kinlay S，Egido J．Inflammatory biomarkers in stable atherosclerosis[J]．Am JCardiol，2006，98(11A)：2-8．

[13]薛艷清.辛伐他汀治療老年冠心病對血脂、CRP、IL-6的影響[J].臨床合理用藥雜志，2011，4(16):18-19.

[14]曹建華.辛伐他汀對冠心病患者CRP、vWF、NO及ET的影響[J].中國老年學雜志，2010，30(8):1138-1139.編輯/肖慧