舒芬太尼臨床應用研究進展

摘要：目的臨床應用舒芬太尼和進行相關臨床研究提供參考。方法 為查閱近年國內、外相關文獻資料，總結舒芬太尼的優勢特點和在靜脈、椎管內以及其他給藥方式中的應用。結果與結論 舒芬太尼具有血流動力學穩定、鎮痛效能高的特點，在臨床應用中將會有廣闊的前景。

關鍵詞：舒芬太尼；靜脈麻醉；椎管內麻醉；血流動力學舒芬太尼是一種阿片類藥物，因起效快和鎮痛作用強在鎮痛藥物中脫穎而出。靜脈注射舒芬太尼的效力比芬太尼效力高出5~10倍[1]。在硬膜外間隙，其效能高出芬太尼3~5倍。舒芬太尼脂溶性高，血-腦屏障的通透能力強，這樣的特性使得舒芬太尼成為臨床常用的阿片類藥物中鎮痛效能最高的藥物。

1血流動力學優勢

相關的研究已經證實，舒芬太尼的特色優勢是血流動力學穩定，即使是在多次追加劑量或總劑量過高的情況下，仍然可以維持血流動力學穩定。此屬性使得舒芬太尼可以在誘導麻醉時2~10min內單次高劑量給藥。一般單次舒芬太尼5~20ug/kg、總劑量15~30 ug/kg范圍內可以保證血流動力學穩定。精密血流動力學檢測提示患者在1~2ug/kg舒芬太尼劑量下心臟指數，射血分數，心臟率無顯著的變化。此外，超聲心動圖評價沒有發現左心室收縮和舒張功能改變（E'/ A' - 0.95 vs0.89，P =0.110，E / E'15.4 vs14.9，P=0.612）。

穩定的血流動力學特征使舒芬太尼已成為血流動力學紊亂情況下首選靜脈注射用阿片類藥物。由于舒芬太尼對血管運動中樞作用和外周靜脈血管容量增加，標準劑量僅引起動脈輕度擴張[4]。然而沒有直接證據證實舒芬太尼對心肌收縮力有負性作用，同時也不會明顯造成心動過緩。但舒芬太尼可以在強烈的植物神經刺激下維持給藥后血流動力學穩定。舒芬太尼這種特殊性能在體外心肌纖維得到證實：舒芬太尼和瑞芬太尼對心肌有類似的保護作用[3]。同樣可以使用在有缺血性心肌病的患者，起到心臟保護的作用。

2靜脈應用

在標準靜脈劑量，舒芬太尼減少了突發動脈壓變化及其對神經外科患者不良后果的風險。與瑞芬太尼不同，舒芬太尼時量半衰期較短，因其較長的鎮痛效應和對腦部血流影響較小，術中使用舒芬太尼后一般不需要嗎啡術后鎮痛。盡管舒芬太尼的血藥濃度變異范圍較廣，維持氣管插管血流動力學穩定的舒芬太尼使用，其血漿濃度要求1.08 ng/ml，波動于0.73~2.55 ng/ml。在非術前給藥的患者，其血藥濃度為上述的2倍（2.08±0.62ng/ml）。

相比芬太尼，舒芬太尼連續輸注濃度需控制在0.3至1ug/kg·h的劑量。這種管理的安全性是由時量相關半衰期來確定。時量相關半衰期是指持續輸注停止后舒芬太尼藥物濃度減半需要的時間。4h連續輸注后，它的值是30~35min，但是它隨著輸注時間的增加逐漸增加（非線性）。連續12d的輸注，其值為4h略多。更重要的是，超過7d的舒芬太尼連續輸注很可能會導致成癮相關的戒斷癥狀[3]。處于上述原因，舒芬太尼用于復雜鎮痛尚需進一步討論。

此外，一些更精確的工具，用于舒芬太尼血漿濃度控制，如靶控輸注（TCI）。在不同的臨床試驗中，推定吸入或靜脈符合麻醉期間，藥物應該保持在目標隔室 0.2~0.4±0.2 ng/ml之間。

目前，各種外科手術過程中舒芬太尼被廣泛用于全身麻醉，尤其對于病情嚴重的患者或預計麻醉時間較長者。標準劑量包括1 ug/ml的誘導劑量和1ug/kg·h維持劑量，聯合術前咪達唑侖在和異氟烷（典型的劑量）維持麻醉，這在大多數情況下，消除了未預料到的效果。誘導劑量經常于插管前使用。文獻資料證實了舒芬太尼對于穩定循環實用性，包括兒童（插管前120s0.2 ug/kg）。

在持續時間較短的手術，單次舒芬太尼劑量基本足夠。0.1~0.3 ug/kg的劑量偶爾用于延長麻醉和術后延續鎮痛。在明顯植物神經刺激的長時間手術中，更是經常需要以TCI的形式的舒芬太尼持續輸注。在腹部手術，舒芬太尼在中央室的有效靶濃度應為0.2ng/ml或0.25ng/ml，總劑量在0.28~0.41 ug/kg。使用TCI方法管理舒芬太尼給藥為大多數手術提供了最佳的條件，避免延遲拔管和術后呼吸抑制的風險。這一特點，結合延長的鎮痛時間，使得舒芬太尼比超短半衰期的阿片類藥物更好。

麻醉維持中，接受吸入麻醉和靜脈內復合麻醉，舒芬太尼的有效鎮痛劑量可以降低到1/10。因此，中長期手術舒芬太尼藥物的初始劑量是0.5~1.5ug/kg，總劑量2~3ug/kg。舒芬太尼在靜脈內和吸入麻醉的補充劑量是類似的，即0.15~0.7ug/kg。這使得舒芬太尼的血藥濃度達到約1.25ng/ mL，這顯著地減少了吸入麻醉藥物的MAC值。

在舒芬太尼復合麻醉，其對睡眠深度和神經肌肉阻滯的增強，值得注意。其相互作用可能與舒芬太尼對離子通道的作用有關，特別是鈣通道和對上行脊髓。

此外，舒芬太尼可以用于在心臟外科的\"快速通道\"模式手術和兒科合并先天性心臟缺陷患者，這與有限的舒芬太尼手術后效應有關。神經外科手術野的刺激難以預估，因舒芬太尼對自主神經反應的抑制也使得其適用于神經外科手術麻醉。

3椎管內麻醉中的應用

從實用的角度出發，舒芬太尼硬膜外和蛛網膜下腔麻醉過程中的作用相當。舒芬太尼藥效的程度取決于藥物的劑量、體積和給藥的解剖腔隙。局部操作和植物神經系統節前纖維的刺激會增強局部麻醉劑的麻醉效能和血流動力學影響。此外，舒芬太尼可激動μ-1受體，有效穩定手術應激反應。關于舒芬太尼對內分泌反應的類似觀察在兒童人群中也得到證實。而且，這種影響的強度在舒芬太尼1 ug/ml持續輸注聯合羅哌卡因或左旋布比卡因麻醉的胸外科手術中得到證實。胸廓切開術后使用舒芬太尼2.6μg /h持續輸注和10ml不同濃度的局部麻醉顯示出了較高的鎮痛效能，但是出現了阿片類藥物相關的不良反應。

與其他各種類型的局部麻醉藥相比，關節置換術后使用類似的鎮痛管理和相同的劑量的舒芬太尼，鎮痛效果相當。0.3％羅哌卡因聯合0.75ug/ml舒芬太尼共同應用與硬膜外麻醉可以達到最好的麻醉效果和最少的不良反應。

舒芬太尼蛛網膜下腔麻醉用于下肢手術療效的隨機前瞻性研究證實麻醉作用起效快而且鎮痛持久。但是，大多數使用患者會出現短期瘙癢，較低的劑量舒芬太尼（即1.5ug）可以減輕瘙癢的嚴重程度。在蛛網膜下腔麻醉中，舒芬太尼對于產婦血流動力學穩定和新生兒的零阿片類藥物副反應表現優異，其在前列腺切除術也可應用。5ug舒芬太尼蛛網膜下腔給藥可降低高壓氧氣驅動羅哌卡因導致的顯著降低的運動阻滯波動的ED50。蛛網膜下腔的高劑量藥物反應比靜脈給藥表現更好。

此外，舒芬太尼可有效用于蛛網膜下神經阻滯，鎮痛作用起效迅速，更高的麻醉鎮痛效力和較長的神經阻滯時間。這些數據是經過文獻研究充分證實。能有效鎮痛和穩定血流動力學的成人標準舒芬太尼劑量為1.25~7.5ug，在大多數情況下為5ug，若聯合其他局部麻醉藥，劑量視情況而定，但產科麻醉除外。

在產科麻醉和分娩鎮痛中，最常用的硬膜外腔給藥的阿片類藥物是芬太尼，但目前舒芬太尼的應用也越來越廣。盡管羅哌卡因和舒芬太尼聯用時胎兒心動過緩時有發生，但舒芬太尼與羅哌卡因或布比卡因聯用用于分娩鎮痛可以產生穩定的鎮痛效果。舒芬太尼0.25~0.45 ug/ml在低劑量局部麻醉中被廣泛應用。此外，分娩過程中硬膜外舒芬太尼獲得的鎮痛程度比芬太尼更好。通過15 000例病例研究發現可能與產婦人群對阿片類藥物敏感性高有關。類似的適應癥被推薦用于硬膜外舒芬太尼麻醉下剖腹產手術，雖然局麻藥和阿片類藥物總的劑量更高。

3其他給藥途徑

舒芬太尼除了靜脈和椎管內給藥外，還可以進行鼻粘膜給藥、關節腔內給藥和皮下給藥等方式。

舒芬太尼在粘膜（鼻）麻醉給藥目前還存在爭議，因為它的生物利用度在46~71％范圍較廣，不易控制。它會導致患者明顯鼻腔黏膜燒灼感，并能誘導胸悶，特別是在兒童。不過，也有一些關于舒芬太尼在手術后、慢性疼痛管理和術前用藥鎮痛效果較好的報道。目前推薦的舒芬太尼鼻內劑量是2ug/kg，然而，而言0.025~0.05ug的單次劑量似乎更為有用[2]。可用于小手術的術后鎮痛。

關節內給藥同樣可以取的良好的效果，Xin Wang等的研究中證實，在關節鏡下交叉韌帶修復手術術畢關節腔內給予30ml生理鹽水中含有2ug舒芬太尼聯合10mg羅哌卡因，較單獨給予2ug舒芬太尼或10mg羅哌卡因可以取得良好的術后鎮痛效果和更高的患者滿意度。

皮下給藥多用于自控鎮痛，舒芬太尼皮下自控鎮痛（PCSA）因為操作簡單、鎮痛效果好同時沒有靜脈鎮痛可能造成的感染、靜脈炎等風險，患者依從性好，越來越受到臨床醫師和患者的關注。Domingos等比較了197例患者進行PCEA和PCSA種鎮痛方法，結果表明兩證鎮痛方法效果相似。與PCIA相比較，未見到兩者之間鎮靜鎮痛方面的顯著差異，但PCSA的使用更為簡單。PCSA使用過程中常可以見到穿刺部位腫脹和疼痛的發生，如果穿刺時加入2%利多卡因，就可以減輕穿刺造成的部位不適。

4 ICU中的應用

舒芬太尼也被發現可用于ICU患者的鎮靜管理。主要是考慮到舒芬太尼能保持血流動力學的穩定。由于嗎啡和芬太尼使用過程的諸多不便以及患者痛苦的過程，促進了舒芬太尼應用于重癥醫學鎮痛鎮靜的發展。

5 不良反應

舒芬太尼引起的副作用同所有阿片類藥物類似，舒芬太尼較少引起惡心和嘔吐。此外，由于其對腦內多巴胺能神經元的限制性影響，欣快癥狀也較不常見和嚴重。在一些中心，舒芬太尼的誘導麻醉前會予以阿托品對抗。快速給藥給可能引起早期（后幾十秒鐘）或晚期（幾個小時后）出現的胸部肌肉僵直。其性質仍然不明。大多數研究數據支持中央機制，因為其癥狀可以被納洛酮拮抗，同時，其對鈣離子通道的選擇性的作用尚不能被排除。另一類舒芬太尼常見不良反應是皮膚瘙癢，尤其是在中樞神經阻滯中。盡管舒芬太尼能誘導嗜堿細胞組胺顆粒釋放，但與其后阿片瘙癢癥的性質似乎沒有直接關系；納洛酮對于緩解此類癥狀的效率較其他舒芬太尼副反應慢。

6 應用前景

在成人中，嗎啡和芬太尼使用的逐漸降低促進了舒芬太尼和瑞芬太尼的普及。在短暫意識喪失或微弱鎮靜方面瑞芬太尼比芬太尼更有優勢，雖然在某些情況下（如CNS損傷）屬于禁忌，但是相較于其他阿片類藥物，舒芬太尼是一個很好的替代品，提供穩定的血液循環和滿意的鎮痛效果，相應的不良反應也更少，同時可以帶來一定的心臟和其他器官的保護效應。在將來的發展中將會有更廣闊的應用前景。

參考文獻：

[1]Wilhelm W，Kreuer S.The place for short-acting opioids: special emphasis on remifentanil[J]. Crit Care，2008，12 Suppl 3:S5

[2]Good P，Jackson K，Brumley .D，Ashby M.Intranasal sufentanil for cancer-associated breakthrough pain[J]. Palliat Med， 2009，23:54-58.

[3]Lemoine S，Zhu L，Massetti M et al.Continuous administration of remifentanil and sufentanil induces cardioprotection in human myocardium，in vitro[J]. Acta Anaesthesiol Scand，2011，55:758-764.

[4]Ebert TJ，Ficke DJ，Arain SR et al.Vasodilation from sufentanil in humans[J]. Anesth Analg 2005，101:1677-1680.編輯/許言