先天性白內障致病相關晶狀體蛋白基因研究進展

【摘要】晶狀體蛋白是晶狀體的結構蛋白，其在晶狀體中的豐富含量以及自身特殊的空間 結構，對維持晶狀體透明起著重要作用。研究發現，多種晶狀體蛋白編碼基因的突變參與遺傳性先天性白內障的形成與發展。本文對先天性白內障致病相關晶狀體蛋白基因的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】先天性白內障；發病機制；晶狀體蛋白基因

【中圖分類號】R779.7

【文獻標識碼】B

【文章編號】1004-4949（2014）09-0770-02

先天性白內障（ autosomal dominant congenital cataract，ADCC） 是一種嚴重的致盲性晶狀體疾病，是兒童常見的致盲性眼病，新生兒中先天性白內障的患病率約為0.5%。先天性白內障發病機制復雜，其中約 1/3與遺傳有關，任何參與、影響晶狀體發育的基因突變都可能導致先天性白內障的發生。1963年，Renwick和Lawler在研究中發現遺傳性白內障與杜非血型（Duffy blood group）位點發生共分離現象[1]。1968年杜非血型定位在1號染色體上，先天性白內障成為人類第一種常染色體連鎖遺傳疾病。隨著分子遺傳學的發展，不斷發現新的先天性白內障遺傳位點。現已明確 20 多個基因位點上的突變與先天性白內障有關，其中有 17個基因已被完全克隆出來。

晶狀體蛋白是晶狀體中最主要的成分，占晶狀體水溶性蛋白質的90%，其編碼基因的突變與先天性白內障的發生密切相關。突變后的晶狀體蛋白結構改變，導致晶狀體纖維結構和排列異常引起晶狀體混濁，包括α-晶狀體蛋白（CRYA）、β-晶狀體（CRYB）、γ-晶狀體蛋白（CRYG），分別占40%、35%、25%。目前已發現幾種基因突變與ADCC 的表型相關聯， 如 CRYAA （ R116C） 與核性白內障， CRYBB2 與花冠狀白內障等。

1.α-晶狀體蛋白基因家族

α-晶狀體蛋白主要在應激狀態下誘導產生，起分子伴侶作用，能通過與晶狀體毒性蛋白結合，消除或緩沖這些物質對晶狀體透明度的影響 [2]。α-晶體蛋白基因突變導致的先天性白內障在不同地域不同個體中表現出明顯多態性。帶狀、板層狀、核性、皮質性、后極性、Y 字縫狀白內障等表現型均有報道[3]。目前發現α-晶狀體蛋白有 5個引起白內障的關鍵突變，如Berry等[4]報道一后極性白內障家族，突變基因定位于 CRYAB， 為編碼區外顯子3上一個缺失突變 450deAl， 造成 150個密碼子的移碼突變， 產生異常蛋白。

2.β-晶狀體蛋白基因家族

根據蛋白質的等電點不同，β- 晶狀體蛋白家族分為βA 晶狀體蛋白和βB晶狀體蛋白。這兩組蛋白質均由三個基因編碼，其中以βA1∕A3- 晶狀體蛋白基因（CRYBA1/A3）和βB2-晶狀體蛋白基因（CRYBB2）突變與先天性白內障的發生關系最為密切。目前發現β-晶狀體蛋白有8種引起遺傳性白內障的突變，如Willoughby等[5]對一ADCC家族行基因測序，發現 CRYBB1外顯子6新發生的X253R雜合子突變與疾病表現型共分離。

3.γ-晶狀體蛋白基因家族

γ-晶狀體蛋白是晶狀體纖維分化和維持透明的重要原因，在人眼早期發育過程中表達。γ-晶狀體蛋白基因群（2q33-35）包括γA、B、C、D、E和F，但只有γC和γD在人類晶狀體中高表達（γE和γF為假基因）。這些基因的顯性錯義突變可導致不同臨床表型的先天性白內障。Xu等[6]報道 CRYGD 外顯子 2上的 P23T 突變表現為珊瑚狀白內障。

4.小結及展望

目前的研究表明，大量的晶狀體基因突變參與了遺傳性先天性白內障的發生。然而，先天性白內障具有高度的遺傳異質性，基因型和表型之間的關系至今仍未建立；同時，先天性 白內障的發生、發展是一個非常復雜的過程，其致病機制至今仍未闡明。相信在不久的將來，隨著人類基因組計劃的完成，分子生物學技術的不斷提高和改善， 人們一定會徹底了解并詮釋該病的發病機制， 進而發現更新的治療手段。

參考文獻

[1] Renwick JH， Lawler SD. Probable linkage between a congenital cataract locus and the Duffy blood group locus. Ann Hum Genet， 1963；27：67-84.

[2] Reddy M A， Francis PJ， Berry V， et al..Current Research[J]. Sury Ophthalmol， 2004， 49（6）： 300-315.

[3] Yu Y， Li J， Xu J， et al. Congenital polymorphic cataract associated with a G to A splice site mutation in the human beta - crystallin gene CRYβA3 / A1. Mol Vis 2012； 18： 2213-2220

[4]Berry V， Francis P， R eddy M A， et al. A lpha - B crystallin gene（ CRYA B ） mutation causes dominant congenital posterior polar cataract in humans[J]. Am J Hum Genet， 2001， 69（ 5） ：1141- 1145.

[5] Willoughby CE， Shafiq A， FerriniW， et al. CRY BB1 mutat ion associated with congenital cataract and microcomea[J]. Mol Vis， 2005， 11：587- 93.

[6]Xu W Z， Zheng S， X u SJ， et al. Autosomal dominant coralliform cataract related to a missense mutation of the gammaD - crystallin gene[J]. Chin Med J（ Engl） ， 2004， 117（ 5 ）： 727- 32.