瘦素與乳腺癌的相關性研究

【摘要】近年來，乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢，是女性中最常見的惡性腫瘤之一，有研究認為其發(fā)生受遺傳、環(huán)境、飲食、肥胖、病毒感染等多種因素的影響。瘦素作為肥胖基因的編碼產(chǎn)物，主要由脂肪組織分泌，經(jīng)其受體作用于各個靶器官，可抑制食欲并參與能量代謝、神經(jīng)內分泌和免疫反應，作為脂肪因子之一的瘦素，在各種實驗中被證明可以刺激細胞生長、轉移、侵襲及血管生成，表現(xiàn)出增加腫瘤惡性生物學行為的能力，本文就瘦素在乳腺癌中的作用及其相關性進作一綜述。

【關鍵詞】瘦素；瘦素受體；乳腺癌；細胞增殖

【中圖分類號】R392.11 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）

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1 瘦素及瘦素基因

瘦素（Leptin）

是一種由白色脂肪組織分泌的蛋白類激素，人瘦素基因由定位于7q31.3的肥胖基因（obese gene， ob基因）

編碼，肥胖基因全長約20kb，是一條由兩個內含子、三個外顯子組成含167個氨基酸密碼的DNA序列 [1]。除皮下脂肪、大網(wǎng)膜、腸系膜、后腹膜有較高表達外，棕色脂肪、骨骼肌、胃上皮、胎盤、卵巢、乳腺、胎兒心臟和成骨組織等也有少量合成。Leptin的分泌有明顯的晝夜節(jié)律性，呈脈沖式分泌，分泌水平在夜間8點至次日血液中的Leptin，其代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出體外，此過程遵循Michaelis-Menten動力學的飽和過程 [2]。瘦素不僅可以抑制食欲、參與調節(jié)能量代謝和神經(jīng)-內分泌，而且通過調節(jié)血管新生、細胞增殖、凋亡、免疫應答和炎癥反應參與腫瘤的發(fā)生、形成、發(fā)展和轉移。

2 瘦素及其受體在乳腺癌組織中的表達

乳腺癌組織中瘦素及其受體的表達是否與乳腺癌相關得到研究人員的廣泛關注。Revillion等發(fā)現(xiàn)[3]乳腺癌上皮細胞對瘦素的反應是通過自分泌途徑進行的，高表達的瘦素及其受體可以作為乳腺癌更多分化表型的生物標記，尤其是短型瘦素受體可以作為乳腺癌的一個獨立的預后因素。Ishikawa等[4]通過對乳腺正常組織和乳腺癌組織的研究也發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體均有表達，但在正常組織中為低表達，乳腺癌組織為過表達；瘦素受體在正常乳腺組織中表達極低，在乳腺癌組織中表達明顯高于正常組織，而且瘦素及其受體的表達呈正相關。瘦素受體在乳腺癌組織中的高表達，使得乳腺癌細胞更易接受瘦素的應答。Garofalo等[5]發(fā)現(xiàn)，伴淋巴結轉移的乳腺癌組織中瘦素的表達率明顯高于未發(fā)生淋巴結轉移的乳腺癌，乳腺癌不同TNM分期與瘦素及其受體表達均呈正相關。

3 瘦素促進乳腺癌細胞增殖的機制

有研究發(fā)現(xiàn)[6]，與不加瘦素對照，加入瘦素后乳腺癌MCF-7的生長速度、細胞密度均增加，這明確表明瘦素在形態(tài)學上促進細胞增長，隨時間推移，瘦素使細胞融合，細胞異型性增多，這說明瘦素對MCF-7的分化有不良作用，而過度的增殖也導致了細胞的退行性改變，這也是腫瘤細胞預后不良的主要特征。在MCF-7細胞中瘦素誘導的芳香酶活化對增加原位雌二醇表達及促進雌激素依賴的乳腺癌發(fā)展有重要作用。在乳腺癌細胞中，瘦素能夠對STAT-3磷酸化以及ERK1/2活化產(chǎn)生時間依賴和劑量依賴的誘導作用。染色體免疫沉淀實驗發(fā)現(xiàn)SRC-1占據(jù)了STAT-3目的基因的啟動子，表明SRC-1與STAT-3的信號傳導途徑相關，這可能就是Leptin刺激細胞生長的機制。有研究表明[7]，瘦素可以通過任意一種瘦素受體亞型迅速誘導HER-2磷酸化，并激活HER-2的細胞內信號轉導途徑，瘦素也可通過表皮生長因子HER-1或JAK2信號途徑反式激活HER-2。HER-2是乳腺癌的一個重要的治療靶點。HER-2的單克隆抗體曲妥珠單抗的應用提高了HER-2高表達的晚期轉移性乳腺癌及早期乳腺癌患者的總生存率。Gonzalez等[8] 發(fā)現(xiàn)Leptin通過磷酸肌醇激酶-3、Janus激酶-2/信號轉導與轉錄活化子-3（JAK-2/STA-3）

、細胞外調控激酶1/2（ERK1/2）

等信號傳導途徑提高了血管內皮生長因子和其受體及細胞周期蛋白D1的表達，與瘦素引起的細胞周期蛋白D1的變化相比，瘦素引起的VEGF和其受體VEGF-R2的變化更加依賴于特殊信號途徑。采用抗瘦素受體拮抗劑（LPrA2）

的抗體來培育的4T1細胞中瘦素介導的VEGF表達增加，表明其過程中存在著自分泌或者旁分泌途徑，用LprA2預處理同系基因型小鼠，結果乳腺癌的生長及發(fā)育與對照組比較減緩達到90%，用LprA2處理過的小鼠血清中VEGF水平以及乳腺癌中VEGF/VEGF-R2的表達顯著性降低。LprA2介導的效應在體內要比在體外更加顯著，表明間質、內皮以及炎癥細胞的旁分泌作用可能對乳腺癌的生長也起到了一定的作用[9]。但是由于上述研究結果均來自于體外實驗或動物實驗，所以我們需要進一步證明上述機制在體內所起的作用。

4 結語

作為脂肪因子之一的瘦素在各種實驗中被證明對不同類型的腫瘤發(fā)揮不同的作用，瘦素在細胞增殖、血管新生、代謝以及其對激素依賴/非依賴的腫瘤發(fā)生中的顯著效應足以說明它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和晚期進程中具有十分重要的作用。然而瘦素及其受體的過表達究竟是與腫瘤的發(fā)展直接相關，還是僅僅是肥胖所導致的脂肪組織內分泌功能紊亂的結果，這個問題尚需要進一步的研究。目前對瘦素和乳腺癌的認識遠未成熟，許多問題仍處于探討階段。但是我們有理由相信隨著研究的不斷深入，瘦素與乳腺癌的相關機制將得到進一步的闡釋，也將會有更好的早期診斷和治療方法。

參考文獻

[1]Malendowicz LK，Rucinski M，Belloni AS，et al. Leptin and the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis[J]. Int Rev Cytol，2007，263：63-102.

[2]ChicurelM.Whatever happened to leptin[J]. Nature， 2000， 404：538-40.

[3]高菊興，董慶玉，孫寶義等 . 血清 LEP IGF-1 與乳腺癌惡性表型的相關性研究[J]. 臨沂醫(yī)學專科學校學報， 2006， 26：9-12.

[4]Revillion F，Charlier M，Lhotellier V，et al. Messenger RNA expression of leptin and leptin receptors and their prognostic value in 322 human primary breast cancers[J]. Clin Cancer Res，2006，12：2088-2094.

[5]Ishikawa M，Kitayama J，Nagawa H. Enhanced expression of leptin and leptin receptor（OB-R）in human breast cancer[J]. Clin Cancer Res，2004，10：4325-4331.

[6]何畏 王亞梅 沈宇 沈捷 瘦素對乳腺癌生長細胞動力學和形態(tài)學影響的研究，中華腫瘤防治雜志，2007，23：12-14。

[7] Gonzalez RR，Cherfils S，Escobar M，et al. Leptin signaling promotes the growth of mammary tumors and increases the expression of vascular endothelial growth factor（VEGF）and its receptor type two（VEGF-R2）[J]. J Biol Chem，2006，281： 26320-26328.

[8]Eisenberg A， Biener E， CharlierM， et a.l Transactivation oerbB2 by short and long isoforms of leptin receptors[ J]. FEBS Lett， 2008， 565（1-3）

： 139-142.

[9]GonzalezRR，CherfilsS，EscobarM，eta.l Leptinsignaling promotes the growth ofmammary tumors and increases the expression of vas cular endothelial growth factor（VEGF）

and its receptor type two （VEGF-R2）

[J]. J BiolChem， 2009， 281： 26320-8.