他汀對衰老基因的影響及機制研究進展

他汀類藥物是目前應用最為廣泛和有效的降脂藥物，除了有效的降脂作用外，其對機體尤其是心血管系統的多效性經過多項試驗而逐漸被人們所認識，尤其是其減輕炎癥、抗氧化、改善血管內皮細胞、抗血栓與血流流變學改善作用、抑制平滑肌細胞增生、新生內膜細胞增殖以及免疫系統調控作用。此外，國外已有開展有關于他汀對衰老基因表達的影響以及各項對衰老因素的相關研究。

衰老是人類生命過程中整個集體形態、結構和功能逐漸衰退現象的總稱，是生命過程的必然規律，不可抗拒。統計表明，目前我國人口老齡化的速度正是發展最快的時期，老年人口高齡化日益明顯，所以21世紀我們面臨著艱巨的養老和抗衰老任務。衰老是一個復雜且最具有吸引力生物現象，目前隨著衰老研究及分子生物學的迅猛發展，衰老機制的研究已經從細胞水平、亞細胞水平逐漸走向分子與基因水平，現已有研究表明，衰老是一個由基因調節的過程，是預先設定的，當前比較肯定的如klotho基因等抗衰老基因， 但衰老也受環境因素以及生活方式的影響[1] 。

顯而易見，他汀的多效性和衰老機制間有著千絲萬縷的聯系，本文將簡略介紹總結國內外各種研究以及資料表明他汀類藥物對衰老基因的影響以及可能的機制。

1 Klotho 基因

Klotho基因是在1997年被首次定義為是一種參與抑制多種衰老表現型的基因。研究表明，Klotho基因表達缺陷的老鼠產生了一種類似于人類衰老的綜合征，包括壽命縮短、不育、動脈硬化、皮膚老化、骨質疏松和肺氣腫。這個基因編碼的一種膜蛋白參與連接類似于β-糖苷酶的酶類。Klotho基因產物可能作為調節體內衰老以及年齡相關疾病的發病率的部分信號傳導的功能[2]。因此增加klotho基因表達有著廣闊的抗衰老的臨床意義。而研究表明，在大鼠的髓質內層集合管的上皮細胞細胞（IMCD3）中，他汀是能夠通過抑制小GTPase，RhoA而正向調節klotho基因的mRNA表達，并且是呈劑量依賴的。而且，經過他汀預處理可改善因血管緊張素II而致klotho mRNA表達減少[3， 4] ，另有研究表明他汀可通過長期抑制一氧化氮合成酶來改善Klotho基因的表達和改善動脈粥樣硬化[5]。

2 Bcl-2基因

Bcl - 2 即細胞凋亡抑制基因 ，Bcl - 2 家族是一組原癌基因蛋白 ，包含抑制和促進細胞凋亡二類功能相反的一組蛋白質[6] 。根據 Bcl - 2家族成員結構和功能的不同可分為二大類：抑制凋亡的家族成員（包括Bcl - 2、 Bcl - xl 等）和促進凋亡的家族成員（包括Bcl - xs、 Bax、 Bak、 Bid、 Bad 等）[7-9] 。

2.1 他汀可增加 bc1-2 表達

Bcl - 2 作為人體第一個公認的長壽基因 ，但具體機制尚不完全清楚，bcl-2 與bax 分別以同源二聚體形式存在， bax 蛋白自身可形成同二聚體， 也可與 bcl-2 組成異二聚體， 前者能促進細胞凋亡的發生， 而后者則能阻止 bax 的促凋亡作用。當細胞內 bcl-2 基因表達增加時， bcl-2 與 bax 形成的異二聚體增加， 抑制 bax 同二聚體的形成， 阻止bax 蛋白的促凋亡作用[10， 11] 。國內有研究表明，生理條件下 bcl-2 與 bax 未被激活參與細胞凋亡活動； 而大鼠腦缺血再灌注后梗死灶周圍細胞 bcl-2和 bax 表達顯著增多， 表明腦缺血同時誘導 bcl-2 和bax表達， 說明了 bcl-2 和 bax 表達并參與了腦缺血區神經細胞的損傷過程。而他汀治療后bcl-2 陽性細胞百分率增加和其蛋白表達均增加， 而bax陽性細胞百分率和其蛋白表達降低。表明阿托伐他汀可能通過增加 bc1-2 表達， 降低 bax表達， 從而對細胞凋亡產生抑制作用， 減輕神經元的缺血損傷[12] 。也有研究顯示器對心肌缺血再灌注能起到保護作用，其途徑多樣，其中主要一條就是促進bcl-2基因的表達并減少bax基因表達，來抑制心肌細胞凋亡[13] 。

2.2 他汀可減輕血管內膜增厚，改善血管老化。

眾所周知，衰老的標志之一就是血管老化。而血管老化的結構和功能的病理學變化最主要的表現就是血管內膜增厚[14] 。有研究表明，他汀可通過調節Bcl-2以及RhoA異戊烯化來誘導血管平滑肌細胞凋亡， 該研究發現一定劑量的脂溶性他汀在增長的血管平滑肌細胞中可上調BAX而下調Bcl-2的表達，并且與劑量相關，而水溶性他汀沒有這個作用[15] 。

對衰老的研究一直是生命科學領域的最為基本和重要的問題之一 ，但細節一直知之甚少。在各國科學家不懈努力過去的多年努力下 ，盡管已經取得了很大進展，關于衰老的端粒學說已經得到了學術界來至世界的認同，但是對衰老機制的了解尚欠全面，且對如何抗衰老的有效方法的認識仍十分有限，而他汀這個具有良好調脂作用的藥物，隨著對該藥物的研究，其多效性也得到了國內外大量研究顯示的肯定，但其機制仍在進一步深入研究中，然而由于他汀可降低正常水平的膽固醇，故其對類固醇類激素的影響尚不明確，雖然國際以及國內相關研究多數臨床實驗提出他汀不會對相關激素有不利影響，但仍需進一步證實。目前國際以及國內的研究從抗衰老的作用去考慮，已經有了相當的證據，但仍欠缺全面、系統和深入。展望未來，進一步深入研究他汀類藥物對機體衰老的影響是具有重要臨床意義。

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