大劑量維生素K1沖擊治療急性溴敵隆中毒的臨床療效分析

【摘要】 目的：探討大劑量維生素K1沖擊治療急性溴敵隆中毒的臨床療效。方法：收集我科2012-2014年急性溴敵隆中毒患者67例，根據(jù)維生素K1使用劑量的不同，將患者分為A、B、C、D四組。分別于治療后1-7天內(nèi)監(jiān)測(cè)凝血功能（PT、APTT、PT-INR）并觀察患者臨床癥狀改善程度，住院天數(shù)、及不良事件發(fā)生率。結(jié)果：治療后1天，四組均出現(xiàn)下降，但下降幅度的比較表明D組下降幅度最為明顯，其次為C、B、A組。此趨勢(shì)秩序至治療后第三天。而在此后的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)（治療后4-7天），四組患者的PT、APTT值無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且保持較穩(wěn)定趨勢(shì)。四組患者的不良事件發(fā)生率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；且四組均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論：對(duì)于溴敵隆中毒的患者，急性期使用大劑量維生素K1可促進(jìn)凝血功能恢復(fù)，縮短住院天數(shù)，且較安全，臨床值得推廣。

【關(guān)鍵詞】溴敵隆，中毒，臨床療效，維生素K1

【Abstract】Purpose： To evaluate the clinical efficacy of VitK1 to treat the intoxication of bromadiolone. Method： a total of 67 case of intoxication of bromadiolone were collected， and divided into four group determined by dose of VitK1. The indicators of PT， APTT， hospital stay and adverse events rate were evaluated among four groups. Results： PT and APTT in four groups decreased compared with pre-treatment. However， the level of decrease in D group were most obvious， then are C， B， and A groups. The differences of advert events were not shown in all groups. Conclusion： for patients with intoxication of bromadiolone， high dose of VitK1 can promote the recovery of blood clotting and shorted the hospital stay， and should be recommended.

【key words 】Bromadiolone， intoxication， clinical efficacy， VitK1

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）09-0133-01

1. 前言

溴敵隆（超級(jí)華法林Superwarfarins）是一種抗凝血的鼠藥成分，其結(jié)構(gòu)與華法林類似，但其末端甲基團(tuán)被苯基所取代，從而導(dǎo)致超級(jí)華法林具有：（1）脂溶性、（2）長(zhǎng)效性（半衰期鼠：156小時(shí)，人類：243-1656小時(shí)）、（3）強(qiáng)效性（其抗凝活性為華法林的100倍）的特點(diǎn)[1]。臨床常使用維生素K1用于治療溴敵隆中毒所致的凝血功能障礙。但由于維生素K1的使用劑量具有較大的閾值范圍（20-80mg/d），且缺乏臨床維生素K1的藥物-劑量-臨床療效依賴性相關(guān)評(píng)估文獻(xiàn)資料，導(dǎo)致該藥物的給藥劑量存在爭(zhēng)議[2]。我科從2012-2014年使用大劑量維生素K1沖擊治療急性溴敵隆中毒取得較好療效，特報(bào)道如下。

2. 患者與方法

2.1 患者

收集我科2012-2014年急性溴敵隆中毒患者67例，所有患者就診時(shí)均未提供藥物接觸史，所有患者既往均無(wú)類似疾病病史。臨床表現(xiàn)：53例為多部位出血（牙齦出血、鼻衄、口腔血皰、肉眼血尿等），14例無(wú)出血傾向，僅表現(xiàn)為腰痛及頭痛。血常規(guī)檢測(cè)血小板正常（100-300×109/L），凝血功能檢測(cè)：凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（AFIT）明顯延長(zhǎng)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）及纖維蛋白原（FIB）含量均明顯增加，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）明顯降低。其中，23例患者因懷疑蓄意投毒送公安部門毒物檢測(cè)中心證實(shí)為溴敵隆中毒。根據(jù)維生素K1使用劑量的不同，將患者分為A（維生素K1 40mg/d，IV，d1-7， n=14）、B（維生素K1 60mg/d，IV，d1-7，n=16）、C（維生素K1 80mg/d，IV，d1-7，n=17）、D（維生素K1 100mg/d，IV，d1-7，n=20）四組，加/不加新鮮血漿（冷沉淀），所有患者治療前均獲告知并征得其同意。

2.2 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

分別于治療后1-7天內(nèi)監(jiān)測(cè)凝血功能（PT、APTT、PT-INR）并觀察患者臨床癥狀改善程度，住院天數(shù)、及不良事件發(fā)生率。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用重復(fù)測(cè)量的方差分析對(duì)計(jì)量資料（PT、APTT）進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，并分別分析時(shí)間、分組主效應(yīng)及交互效應(yīng)。如三者均小于0.05，則應(yīng)分別對(duì)其單獨(dú)效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估；組內(nèi)分析根據(jù)方差齊性采用LSD法或Games-Howell法進(jìn)行評(píng)估。計(jì)數(shù)資料采用Kruscal-Wallis檢測(cè)進(jìn)行。P<0.05視作具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS13.0。

3. 結(jié)果

3.1 患者臨床資料描述

經(jīng)Kruscal-Wallis檢驗(yàn)證實(shí)：四組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、發(fā)病時(shí)間等臨床基線資料的分布上無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均大于0.05），四組具有可比性。

3.2 患者凝血功能變化趨勢(shì)

由圖2可知：不同時(shí)間點(diǎn)，不同分組間的PT、APTT值具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者的時(shí)間、分組主效應(yīng)、交互效應(yīng)均小于0.05。分析其單獨(dú)效應(yīng)可知：A、B、C、D組患者治療前PT、APTT值均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后1天，四組均出現(xiàn)下降，但下降幅度的比較表明D組下降幅度最為明顯，其次為C、B、A組。此趨勢(shì)秩序至治療后第三天。而在此后的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)（治療后4-7天），四組患者的PT、APTT值無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且保持較穩(wěn)定趨勢(shì)。

圖1

圖2

3.3 不良事件發(fā)生率比較

A（維生素K1 40mg/d，IV，d1-7， n=14）、B（維生素K1 60mg/d，IV，d1-7，n=16）、C（維生素K1 80mg/d，IV，d1-7，n=17）、D（維生素K1 100mg/d，IV，d1-7，n=20）A組14例患者中，2例患者輸注維生素K1后出現(xiàn)皮疹，瘙癢，予肌注苯海拉明后迅速緩解；B組16例患者中，1例出現(xiàn)皮疹，C組17例患者中，2例出現(xiàn)皮疹，瘙癢；D組20例患者中，1例出現(xiàn)皮疹。Kruscal-Wallis檢驗(yàn)表明四組患者的不良事件發(fā)生率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；且四組均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生（呼吸困難、暈厥、血壓下降等）。

4. 討論

2002-2005年美國(guó)毒物控制中心國(guó)家毒物數(shù)據(jù)系統(tǒng)報(bào)告則達(dá)16000例/年。因此，就美國(guó)而言，其鼠藥中毒事件相較于6年前，有所降低；而在中國(guó)，網(wǎng)絡(luò)媒體報(bào)道中國(guó)每年至少有50000人急性鼠藥中毒，但缺乏醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，且上述中毒人數(shù)中，未詳細(xì)區(qū)分何種鼠藥中毒。我國(guó)學(xué)者劉薩日娜從我國(guó)鼠藥中毒文獻(xiàn)計(jì)量的角度對(duì)鼠藥中毒事件發(fā)生率進(jìn)行間接統(tǒng)計(jì)表明：（1）從年代的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)鼠藥中毒呈逐年降低的趨勢(shì)。但部 分地區(qū)性報(bào)道則認(rèn)為呈逐年上升。（2）中毒對(duì)象主要為婦女（ 服 毒）及兒童（誤食）；（3）文獻(xiàn)報(bào)道主要以中毒臨床癥狀及臨床治療為主。（4）農(nóng)村>城市；（5）基層醫(yī)院>城市大型綜合醫(yī)院；（6）故意投毒所致大范圍多例數(shù)中毒事件發(fā)生。在此背景下，有必要對(duì)該類急性中毒事件的診療進(jìn)行規(guī)范化判定，并對(duì)其劑量、使用時(shí)間等進(jìn)行優(yōu)化，從而提高治療效率[3]。

對(duì)于維生素K1的使用劑量，國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。國(guó)外推薦劑量較大，100mg/d，在急性期恢復(fù)后，逐漸減量并維持至少半年；而國(guó)內(nèi)則認(rèn)為50mg即足以控制急性期癥狀，而各地區(qū)、各醫(yī)院的使用劑量亦不相同[4]。本研究證實(shí)：100mg每日的大劑量維生素K1使用可促進(jìn)凝血功能的恢復(fù)，糾正出血，減少住院天數(shù)，且在通過(guò)對(duì)凝血功能的持續(xù)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)：100mg的維生素K1使用后，凝血功能恢復(fù)至正常的時(shí)間最短，而隨著使用劑量的減少，恢復(fù)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，且住院天數(shù)亦明顯延長(zhǎng)。而不良事件的評(píng)估證實(shí)大劑量維生素K1的使用，并未增加不良事件發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)，與其他劑量組具有相同的安全性。

因此，本研究結(jié)果證實(shí)：對(duì)于溴敵隆中毒的患者，急性期使用大劑量維生素K1可促進(jìn)凝血功能恢復(fù)，縮短住院天數(shù)，且較安全，臨床值得推廣。

參考文獻(xiàn)

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