拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的臨床療效及安全性比較

【摘要】 目的 觀察拉米夫定和阿德福韋酯初始聯合與恩替卡韋單藥治療慢性乙肝肝硬化的療效及安全性。方法 選擇我院2012年01月-2014年01月在我院門診或住院治療的慢性乙型肝炎肝硬化有抗病毒治療指征且未使用過核苷（酸）類似物的患者76例，其中聯合組44例，應用拉米夫定100 mg，阿德福韋酯10 mg，每日1次；單藥組32例，應用恩替卡韋 0.5 mg，每日1次。分別在基線、12、24、48周時留取血清，檢測血清ALT、HBsAg、HBV DNA定量、治療前后進行MELD評分。統計方法：計量資料以（均數±標準差）描述，不同時間點計量資料比較采用重復測量的方差分析，臨床療效比較采用四格表X2檢驗，P<0.05認為差異有統計意義。結果 所用入組病例均完成了48周隨訪。兩組治療前性別、年齡、血清ALT、HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量、內生肌酐清除率、MELD評分，差異無統計學意義，二者具有可比性。48周時，兩組患者與基線比較ALT復常率、HBV DNA水平、HBsAg下降絕對值比較，差異無統計學意義，P>0.05。結論 兩組方法抗病毒治療療效肯定，且未見明顯不良反應發生。拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療組相對于恩替卡韋單藥組，病毒學突破和耐藥發生率相對較低，HBeAg血清轉換率略高于恩替卡韋單藥治療。

【關鍵詞】肝硬化 拉米夫定 阿德福韋酯

【中圖分類號】R575.2 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）09-0069-01

我國引起肝硬化的病原主要為乙型肝炎病毒（HBV），引起乙肝肝硬化的主要原因為長期HBV復制活躍，導致病情進展，自從抗病毒藥物廣泛應用以來，部分肝硬化患者病情得以控制，但部分患者出現病毒變異，使得抗病毒治療變得更加棘手，所以患者在治療前選擇何種藥物尤為重要，2009年美國肝病學會慢性乙型肝炎防治指南推薦初始采用聯合治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者以減少耐藥的發生[1]。

1. 資料與方法

1.1研究對象 選取2012年01月-2014年01月在我院門診或住院治療的慢性乙型肝炎肝硬化患者76例，年齡32歲-67歲，平均（44.3 12.6）歲，男40例，女36例。所有患者診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》診斷標準，肝硬化診斷是根據影像學或者組織病理學評估。本研究中所入選病例均有抗病毒治療指征，且既往未使用過核苷（酸）類似物治療。將所有病例隨機分為聯合治療組44例，單藥治療組32例。

1.2研究方法及檢測方法 聯合組（研究組）應用拉米夫定100 mg與阿德福韋酯10 mg，每日1次；單藥組（對照組）應用恩替卡韋 0.5 mg，每日1次。所有入選病例分別在基線、12周、24周、48周時留取血清，檢測肝腎功能、HBV DNA定量、HBsAg、HBeAg、PT、并根據公式（R=9.6×ln（肌酐mg/dl）+3.8×ln（膽紅素mg/dl）+11.2×ln（INR）+6.4×10計算MELD評分，進行治療前、后比較。

2.統計學方法 應用SPSS13.0軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差（ s）描述，不同時間點計量資料比較采用重復測量的方差分析，臨床療效比較采用四格表X2檢驗，P<0.05認為差異有統計意義。

3.結果3.1兩組在治療前年齡、性別、ALT、ALT、TB、PTA、HBV DNA定量、HBsAg定量、BUN、Cr、MELD評分、內生肌酐清除率各指標比較，差異無統計學意義， P>0.05組別3.2 治療前后兩組ALT指標變化

兩組患者在治療前ALT比較差異無統計學意義（P>0.05），治療48周結束時比較，治療組與對照組在48周治療過程中ALT呈逐漸下降并穩定趨勢，治療組與對照組ALT相比差異無統計學意義、不同時間點間的差異有統計學意義 （P<0.05） 。治療48周時ALT復常率分別為41/44 、28/32。兩組治療前后ALT（U/L）轉陰率比較（%）

3.3兩組治療前后HBV DNA定量變化

兩組患者在治療前HBV DNA定量比較差異無統計學意義（P>0.05），治療48周結束時比較，治療組與對照組在48周治療過程中HBV DNA定量呈逐漸下降并穩定趨勢，治療組與對照組HBV DNA相比差異無統計學意義、不同時間點間的差異有統計學意義 （P<0.05） 。

3.4兩組患者在治療前HBsAg定量比較差異無統計學意義（P>0.05），治療48周結束時比較，治療組與對照組在48周治療過程中HBsAg定量呈逐漸下降趨勢，但治療48周時治療組與對照組HBsAg定量相比差異無統計學意義、不同時間點間的差異無統計學意義；時間與處理因素的交互作用無統計學意義 （P<0.05） 。

討論：2009年歐洲肝臟研究學會的乙型肝炎診治指南認為，失代償期肝硬化患者迫切需要抗病毒治療，對此類患者尤其應迅速而強效地抑制病毒，并應有效預防耐藥的發生[2]由于拉米夫定與阿德福韋酯無交叉位點，所以聯合使用阿德福韋酯既可提高基因屏障，又可減低耐藥發生，成為初始治療聯合的首選方案。本研究選擇了拉米夫定聯合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者，以期達到了預測的結果。

拉米夫定自1996年廣泛應用于臨床以來，使很多肝硬化患者病情得到有效控制，其具有迅速抑制乙肝病毒復制的優點，但長期服用拉米夫定后，部分患者出現病毒變異，導致耐藥率升高，造成病毒學和生化學突破。阿德福韋酯與拉米夫定無交叉變異位點，不僅對HBV野毒株有效，而且對拉米夫定耐藥的 HBV變異株也有顯著的抑制作用[3]。本研究結果顯示：治療12周時恩替卡韋單藥組HBV DNA下降率高于聯合組，差異有統計學意義.綜上所述，拉米夫定聯合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化能夠長期抑制病毒復制，改善肝功能，且不易產生耐藥，無明顯不良反應，不失為乙肝抗病毒治療的最佳方案。

參考文獻

[1]Lok ASF，McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009.Hepatology，2009，50：1-36.

[2]European Association For The Study Of The Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of chronic hepatitis B.J Hepatol，2009，502：227-242.

[3]Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al.Asian-pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2008 update. Hepatol Int，2008，2（3）：263-283.