新型抗糖尿病藥物研究進展

【摘要】糖尿病屬糖代謝紊亂性疾病，表現為持續高血糖，對其他組織如眼、血管、心臟、腎和神經造成不同程度傷害，嚴重影響患者的生活質量。隨著糖尿病新靶點和作用機制研究的深入，新型抗糖尿病藥物不斷涌現，為糖尿病的治療提供了更多選擇。本文現對新型抗糖尿病藥物進行如下綜述。

【關鍵詞】糖尿病；新型抗糖尿病藥物；研究進展

798文章編號：1004-7484（2014）-06-3634-01

糖尿病是因胰島素分泌異常或缺陷所導致的一類糖代謝分泌紊亂疾病，相關報道指出糖尿病的發病人數呈現出逐年增長趨勢，全球糖尿病人數已達2.46億，我國糖尿病人數占了近1/2，居世界之首，是主要發病國家。目前臨床上尚未發現徹底治愈方法，主要通過健康教育、自我監測、合理飲食、科學鍛煉和藥物治療來控制血糖。傳統降血糖藥物如磺酰脲類、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、噻唑烷二酮類增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制藥等對血糖有較好的控制作用，但同時存在體重增加、低血糖和心血管損傷等副作用，因此開發新靶點、副作用少、保護胰島β細胞內的新型抗糖尿病藥物成為當前的熱點。現對近年的新型抗糖尿病藥物進行總結：

1胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

EliLilly公司和Amylin公司共同研發的Exenatide是首個上市的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，于2005年獲得FDA批準上市，適合口服雙胍類、磺酰脲類降糖藥效果不佳的患者。該藥物主要同胰高血糖素樣肽-1受體結合，促進血糖依賴性腸促胰島素分泌，避免傳統藥物治療引起的低血糖癥，同時保護胰島β細胞，對糖尿病的治療更為徹底。利拉魯肽是Novo Nordisk公司開發的長效類似物，于2010年歐美上市，主要用于2型糖尿病治療，其他類似物如他司魯泰、阿必魯泰等已經處于Ⅲ期臨床研究階段。研究指出此類藥物的口服吸收效果不佳，S4P和Boc5是2007年發現的非肽類胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，對血糖控制和并發癥的預防效果得到肯定。

2AMP激活蛋白激酶激動劑

高血糖條件下AMP激活蛋白激酶的氧化作用下降，胰島素基礎含量在胰島β細胞中減少30%，說明可能和胰島素儲存量及葡萄糖氧化相關，AMP激活蛋白激酶激動劑一定范圍內能對脂毒性進行改變，該類藥物5氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸仍處于臨床研究階段。

3二肽基肽酶-4抑制劑

該類藥物屬于高特異性絲氨酸蛋白酶，以二聚體形式存在的，能夠特異性識別胰高血糖素樣肽-1的N末端丙氨酸殘基，通過將二肽切除來時胰高血糖素樣肽-1失活，Merck公司研發的西他列汀于2006年獲得批準上市。Norvartis公司的維格列汀于2007年獲批上市，Bristol-Myers Squibb公司研發的沙格列汀于2009年獲批上市，其他一些二肽基肽酶-4抑制劑如Alogliptin、Linagliptin和Carmegliptin已經處于Ⅲ期臨床研究階段。我國自主研發含氰基吡咯烷結構瑞格列汀正于美國進行Ⅰ期臨床研究。

4G蛋白偶聯受體119激動劑

G蛋白偶聯受體119可調節胰島素分泌和促進腸降血糖素釋放來發揮生物作用，該受體激動后腺苷酸環化酶受到刺激，使細胞內cAMP和PKA活化，進而引發級聯反應，該受體對葡萄糖成依賴性，相關報道指出G蛋白偶聯受體119激動劑聯合二肽基肽酶-4抑制劑的應用效果明顯好于單獨作用，對葡萄糖耐量具有較好的促進作用。目前該類藥物尚未發現上市藥物，多數處于臨床研究階段。

5鈉-葡萄糖同向轉運體抑制劑

鈉-葡萄糖同向轉運體屬于膜蛋白，參與葡萄糖的逆濃度梯度運輸，主要分布在腎小管上皮細胞管腔側，該轉運體在血糖平衡中起著重要作用，選擇性抑制其活性，進而抑制腎臟對葡萄糖重吸收，成為糖尿病潛在靶點。根皮苷是最早發現的鈉-葡萄糖同向轉運體抑制劑，但選擇性較差，未進入臨床，GlaxoSmithKline公司以此為基礎研究了一些藥物的，但臨床效果均較差。AstraZeneca公司和Bristol-MyersSquibb研發出Dapagliflozin，進入Ⅲ期臨床，2011年3月美國FDA接受了該藥物申請，如果順利獲批將會成為首個鈉-葡萄糖同向轉運體抑制劑藥物。通過口服耐糖量試驗發現該藥物有效地降低了血糖。該類靶點的抑制劑在治療糖尿病中顯示了非常大的前景，但其臨床副作用仍需要進步探討，需要長期臨床試驗予以確定。

6蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑

蛋白酪氨酸磷酸酶1B參與了胰島素信號通路，具有胰島素抵抗效應，臨床研究指出該蛋白作為新的糖尿病藥物靶點具有潛在研究價值，目前尚未出現上市藥物，多數仍處于臨床前研究或臨床研究階段。

7中藥

中醫認為糖尿病以陰虛為主，燥熱為標，根據個體差異選擇，從整體出發予以辨證治療。具有顯著的降糖效果的單味中藥包括黃芪、枸杞、薏苡仁、葛根素、黃連、丹參、牛膝、血竭、紅花、川芎、知母等，研究證實上述幾味中藥均含有有效降糖的成分。復方制劑包括降糖舒、六味地黃丸、糖復康、糖末寧、復方靈芝降糖膠囊、益糖康、玉泉丸、降糖甲片、甘露消渴膠囊、糖腎膠囊、糖尿樂膠囊、珍奇降糖膠囊等。中藥的作用溫和，對身體的損害輕微，因此是非常有潛在價值的一類降糖藥物。

8小結

全球針對糖尿病的研究越發深入，新型抗糖尿病藥物的出現為此種慢性代謝疾病的治療提供了更好的選擇，隨著藥學、醫學、生物學的不斷發展，相信人類會研發出更好緩解糖尿病病情的降糖藥物。

參考文獻

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