基質(zhì)金屬蛋白酶—9MMP—9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子—CVEGF—C在膽管癌中的表達(dá)及臨床意義

【摘要】 通過(guò)觀察膽管癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）的表達(dá)，分析兩者的臨床意義及相關(guān)性關(guān)系，為膽管癌的治療提供一定的參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 膽管癌；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2014.04.723

文章編號(hào)：1004-7484（2014）-04-2385-01

膽管癌在消化道腫瘤中的發(fā)生率較低，我國(guó)患病率約為0.01%-0.46%，但卻是一種惡性程度高、診治困難、預(yù)后不良的惡性腫瘤。惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后與血管內(nèi)皮生成有著密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）在膽管癌中具有較高表達(dá)性，而且與膽管癌的分化程度和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，還可促進(jìn)血管與淋巴管愈合，增加腫瘤與血管的接觸面積，從而增加血管的通透性，引起腫瘤細(xì)胞的血性轉(zhuǎn)移。基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是MMPs家族中主要成員之一，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的能力，與膽管癌腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，同時(shí)還能促進(jìn)血管生成。本研究主要探討二者在膽管癌中的表達(dá)與生物學(xué)特征及其相互關(guān)系。

1 MMP-9在膽管癌的表達(dá)及臨床意義

1.1 MMP-9的表達(dá) 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopmteinases，MMPs）是一蛋白水解酶家族，是一類依賴于鋅離子的內(nèi)肽酶，包含分泌蛋白和跨膜蛋白，廣泛存在于各種正常組織及腫瘤組織中[1]。根據(jù)其底物的特異性，可將MMPs分為4個(gè)亞類[2]：①間質(zhì)膠原酶；②明膠酶；③間質(zhì)溶素；④膜型MMPs。MMPs是形成和影響腫瘤微環(huán)境的一個(gè)重要因素，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡、刺激侵襲轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成。

MMP-9是MMPs中最主要的一員，分子量最大，以酶原形式分泌，被激活后形成IV型膠原酶，降解、破壞靠近腫瘤表面細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅳ型、V型膠原和明膠，然后腫瘤細(xì)胞沿著缺失的基膜向周圍浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究表明MMP-9在多種腫瘤中表達(dá)增高，并與乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌[3]等腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。

1.2 MMP-9與膽管癌關(guān)系 實(shí)驗(yàn)研究表明，MMP-9在膽管癌組織中的表達(dá)和活性明顯高于正常膽管上皮及癌旁組織中表達(dá)。膽管癌組織中MMP-9表達(dá)與腫瘤分化程度、臨床分期和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且MMP-9表達(dá)與膽管癌的生存、預(yù)后有明顯的相關(guān)性，可作為判斷膽管癌術(shù)后預(yù)后的特征性指標(biāo)之一。通過(guò)對(duì)膽管癌組織中MMP-9蛋白質(zhì)的檢測(cè)，為臨床篩選膽管癌侵襲和轉(zhuǎn)移潛力的高危對(duì)象并及時(shí)采取合理措，提供了新的途徑和方法，從而提高患者術(shù)后生存率。

2 VEGF-C在膽管癌的表達(dá)及臨床意義

2.1 VEGF-C的表達(dá) 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又稱血管通透因子，是促血管生成的重要因子之一。VEGF于1989年由Ferrarra和Hazel在牛垂體濾泡星狀細(xì)胞首先提取出來(lái)，分子量為34-42kD。VEGF在人和動(dòng)物體內(nèi)的肝臟、脾臟、骨骼、腎臟、胰腺和大腦等組織中廣泛分布。它是一種具有高度特異性的有絲分裂原，能夠直接刺激新生血管的形成。VEGF在腫瘤血管發(fā)生發(fā)展的主要作用機(jī)制有：①影響內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，加快基底膜降解，從而起到促血管生成功能。②增加血管通透性，促進(jìn)血漿蛋白外滲，為內(nèi)皮細(xì)胞遷移形成網(wǎng)架。③誘導(dǎo)其合成大量蛋白水解酶，如尿激酶和基質(zhì)蛋白酶，從而加速血管新生。④誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞bcl-2基因表達(dá)，從而使血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凋亡的能力提高。

VEGF-C是VEGF家族主要成員之一，有促進(jìn)血管和淋巴管生成的作用，參與生理性、病理性淋巴管和血管新生。VEGF-C可作為酪氨酸化作用的受體VEGFR3/Fh4的配體，能結(jié)合并激活VEGFR-3，通過(guò)MEK/ERK和p13-激酶/Akt途徑，刺激淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂并增生，促進(jìn)淋巴管生成，從而導(dǎo)致腫瘤的淋巴管轉(zhuǎn)移。

2.2 VEGF-C與膽管癌關(guān)系 VEGF-C的表達(dá)在正常膽管組織、膽管癌旁組織、膽管癌組織中呈遞增的趨勢(shì)，這些改變可能是膽管癌發(fā)展的因素之一。膽管癌組織中VEGF-C的表達(dá)與組織的分化程度有關(guān)，分化程度越低VEGF-C的表達(dá)越高，說(shuō)明VEGF-C的異常改變與組織惡性程度有關(guān)。VEGF-C及其蛋白的表達(dá)與腫瘤出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。故VEGF-C是可以作為監(jiān)測(cè)膽管癌發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)之一。

3 MMP-9與VEGF-C在膽管癌中的相互關(guān)系

腫瘤轉(zhuǎn)移是由多種因素參與的復(fù)雜過(guò)程和共同作用，受到細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜的降解和改建等眾多因素的影響。VEGF-C是淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和趨化的特異誘導(dǎo)因子，在胚胎發(fā)育的早期即已開(kāi)始表達(dá)，具有誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)淋巴管生成和腫瘤組織周圍淋巴管增生的作用，其表達(dá)強(qiáng)度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后有密切關(guān)系[4]。MMP-9具有調(diào)節(jié)微環(huán)境及血管生長(zhǎng)的作用，基質(zhì)金屬蛋白酶的活性影響血管的發(fā)生[5]。Riedel等[6]現(xiàn)，MMP-9與VEGF-C在腫瘤的進(jìn)展中可能發(fā)揮協(xié)調(diào)作用。VEGF-C的上調(diào)表達(dá)刺激MMP-9的過(guò)度分泌并促進(jìn)MMP-9mRNA的轉(zhuǎn)錄[7]。

大量實(shí)驗(yàn)研究表明，VEGF-C與MMP-9在膽管癌中的表達(dá)呈正相關(guān)，提示兩者在膽管癌的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移中具有協(xié)同促進(jìn)作用。多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子如VEGF-C等能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生MMPs，上調(diào)MMPs的表達(dá)，從而強(qiáng)烈促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為[8]，進(jìn)一步提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的生物活性，從而形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響膽管癌的治療效果及預(yù)后。

4 小 結(jié)R

淋巴轉(zhuǎn)移是膽管癌轉(zhuǎn)移的主要途徑，也是影響膽管癌癌預(yù)后的重要因素之一。血管生成是癌前病變的早期事件，異常上皮可促進(jìn)VEGF-C的表達(dá)。基質(zhì)金屬蛋白酶通過(guò)破壞淋巴血管基底膜屏障而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)[9]。MMP-9與VEGF-C的協(xié)同作用，加強(qiáng)了膽管癌細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移能力。因此二者的表達(dá)可更好的預(yù)測(cè)膽管癌的惡性度和預(yù)后，從而為宮頸癌的臨床綜合治療提供新的治療靶點(diǎn)。

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