UGT1A1基因多態性檢測在CPT—11個體化治療中的應用

【摘要】 目的：研究應用CPT-11化療的結直腸癌患者不良反應的發生率及嚴重程度與UGT1A1基因多態性檢測的關系。方法：應用PubMed及CNKI，檢索2000-01至2014-02相關文獻，共檢索到英文文獻232篇和中文文獻10篇。結果：CPT-11的毒性與其主要的藥物代謝酶 UGT1A1有關，而其酶活性的高低又受UGT1A1基因多態性的影響。多項研究表明含有UGT1A1* 28及UGT1A1*6的患者應用中高劑量CPT-11后，出現III～IV度腹瀉和粒細胞缺乏的風險更大，降低起始劑量則風險明顯減小。結論：在應用CPT-11之前對腫瘤患者進行UGT1A1基因多態性檢測有助于預測不良反應，指導臨床用藥。

【關鍵詞】 UGT1A1，基因多態性，CPT-11，結直腸癌，個體化，化療

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）08-0188-01

伊立替康（CPT-11）常用于晚期結直腸癌的化療，可顯著改善患者的生存期，但應用受到其可能發生的嚴重毒性的限制（主要為遲發性腹瀉和中性粒細胞減少），嚴重可導致死亡。因此，急需探尋能夠預測化療毒性的指標用于指導臨床。近年來大量臨床觀察顯示，UGT1A1基因多態性（SNP）與CPT-11的毒副作用密切相關，成為研究熱點。

1、 CPT-11的體內代謝

CPT-11（Irinotecan，CPT-11）是喜樹堿人工合成物，經靜脈注射后，在體內經羧酸酯酶（ CE）轉化為細胞毒性更強的活性代謝產物7-乙基- 10-羥基喜樹堿（ SN-38）。SN-38經尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）滅活為葡萄糖醛酸產物SN-38G后，經膽汁排泄進入腸道，在腸道細菌β-葡萄糖醛酸酶作用下轉換為SN-38，引發腸黏膜損傷及遲發性腹瀉；而腸道內的UGT1A1酶又可再度催化SN-38為SN-38G進行解毒[1]。

CPT-11的毒性與其主要的藥物代謝酶 UGT1A1有關，而其酶活性的高低又受UGT1A1基因多態性的影響。因此CPT-11化療的安全性不僅與患者的年齡、肝功能情況、是否接受放射治療、CPT-11的劑量及方案有關，更重要的是取決于患者個體的 UGT1A1 基因型。

2、UGT1A1基因位點及其多態性（SNP）

人類的UGT1A1基因是UGTs基因家族中的一員，位于2 號染色體的2q37，以插入、缺失、單核苷酸多態性等形式表現出了序列間很大的個體差異。文獻報道的UGT1A1基因位點的改變多達50余種，UGT1A1 的基因多態性主要來自于啟動子區 TATA 盒的變異，變異范圍包5～8個TA 重復片斷，目前研究最多的突變主要集中在UGT1A1基因啟動子區TATA序列及第1外顯子區突變。UGT1A1基因啟動子區存在大量TA 堿基重復序列，最常見的為6個TA 重復序列，即（ TA6 /TA6 或* 1 /* 1）；UGT1A1* 28 為7 個 TA 重復序列，包括純合突變型（ TA7 /TA7 或* 28 /* 28） 和雜合突變型（ TA6 /TA7 或* 1 /* 28）。UGT1A1* 6 的多態性表現為211G>A，形成3種基因型： G/G A/G 和 A/A， 且UGT1A1* 6 的多態性目前僅在亞洲人群中發現[2]。

3、UGT1A1* 28 及UGT1A1*6與CPT-11導致化療相關性腹瀉及中性粒細胞減少發生的關系

Zhang等[3]研究發現UGT1A1*28基因突變可以增加患者發生2 ～ 4級遲發型腹瀉的風險，野生型、雜合突變型和純合突變的發生率逐漸升高（15.0%、34.8%、50.0%，P=0.000）。張君孝等[4]研究結果提示在中國漢族人群中，UGT1A1*6基因突變型（G/A和A/A）的頻率為高于UGT1A1*28基因突變型（ TA6 /7 和TA7 /7） 的頻率，UGT1A1*6基因多態性也可使UGT1A1的葡萄糖醛酸化的能力下降7 0 % ， UGT1A 1*6突變與伊立替康的毒副作用風險增加顯著相關， 與UGT1A1*28基因型患者的不良反應風險相近。這提示在臨床工作中聯合檢測UGT1A1*28和*6基因多態性更有助于預測伊立替康不良反應。

4、UGT1A1與藥物劑量的關系

國內學者胡哲益等對國內外已發表文獻進行 ME-TA 分析，以進一步明確不同劑量伊立替康導致腹瀉與 UGT1A1* 28 基因多態性之間關系。該研究共納入 20 個臨床試驗共1 760名患者，通過系統的分析得出結論： 基因型為 UGT1A1 *28 /* 28 及 UGT1A1* 1 /* 28 的患者較基因型 UGT1A1* 1 /* 1接受中等劑量及高等劑量伊立替康治療后，腹瀉發生概率明顯增高，而在低劑量組則無明顯差別[5]。

總結

綜上所述，UGT1A1 SNP與伊立替康藥物毒性存在密切聯系，伊立替康的不良反應主要取決于患者個體的UGT1A1 基因型，治療前檢測患者基因型有助于預測不良反應，指導臨床用藥，規避相關風險，提高伊立替康臨床使用的療效和安全性，對實現腫瘤個體化治療有重要意義。

參考文獻

[1] Hirose K，Kozu C，Yamashita K，et al. Correlation between plasma concentration ratios of SN-38 glucuronide and SN-38 and neutropenia induction in patients with colorectal cancer and wildtype UGT1A1 gene [J] .Oncol Lett，2012，3（3）：694-698.[2] Teh LK， Hashim H， Zakaria ZA， et al. Polymorphisms of UGT1A1*6， UGT1A1* 27 UGT1A1 * 28 in three major ethnic groups from Malaysia[J]. Indian J Med Res， 2012，136（ 2） ： 249.

[3] 張 勇，蘇 丹，郭曉川，等。UGT1A1*28 和 *6 基因多態性與伊立替康不良反應的關系[J]。解放軍醫學院學報，2014，35（5）。

[4] 張君孝，王晨亮，黃關近，等. U G T1A 1基因多態性與轉移性結直腸癌伊立替康化療毒性及療效的關系[J]。.中國病理生理雜志，2012，28 （ 5 ） ：8 2 3 一8 2 8。

[5] Hu Z， Yu Q， Zhao Y. Dose- dependent association between UGT1A1*28 polymorphism and irinotecan- induced diarrhoea： A meta- analysis[J]. European Journal of Canecr， 2010， 46（ 10） ： 1856-1865.