卡莫司汀機制研究

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）08-0212-01

卡莫司汀于屬于烷化劑類抗腫瘤藥物，能有效的抑制腫瘤細胞的生長與增殖，根據卡莫司汀（BCNU）的大量國內外相關文獻，對該藥的作用機制研究為指導臨床用藥提供依據。

BCNU（卡莫司汀）是亞硝基脲類藥物的一種，水解后形成具有活性的代謝產物，這些代謝產物可以引起DNA和RNA的烷基化及螺旋鏈發生交聯。用于治療某些腫瘤性疾病。其分子式為1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲。其可被凍干成淺黃色薄片或凝結塊，分子量為214.06。極易溶于乙醇和脂類，不易溶于水。按說明書所敘述配制注射液后進行靜脈灌注給藥。機制研究如下。

一離體

1）氯乙基亞硝基脲已廣泛用于治療人和試驗性動物腫瘤。早期觀察到用亞硝基脲類藥物，例如BCNU，治療后同源移植腫瘤小鼠的生存率 >90%，而且該類藥物可以對抗相同腫瘤的并發。有人觀察了BCNU引起該作用的機制。用BCNU進行腫瘤細胞的在體和離體的靶向治療研究，用直接細胞毒作用分析方法來分析細胞對巨噬細胞介導的細胞毒性作用的易感性增強的情況，或用抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用分析來分析他們對巨噬細胞介導的細胞毒性作用易感性增加情況。相反，由細胞毒性T淋巴細胞（CTL）、自然殺傷細胞（NK）、或淋巴因子激活 性殺傷細胞（LAK）引起的抗腫瘤細胞毒性作用并沒有在BCNU靶向治療后有所改變。還對在體條件下BCNU對不同細胞毒性效應細胞的直接研究。通過對BCNU處理腫瘤耐受小鼠的巨噬細胞、NK、LAK和CTL活性進行篩查，目的是了解離體條件下對抗未處理腫瘤細胞的細胞毒性作用能力。與對照組相比較，BCNU治療組中腫瘤特異性CTL和LAK細胞活性增強，而NK細胞和巨噬細胞的細胞毒性作用沒有改變。實驗結果證實抗腫瘤藥物BCNU不僅僅可以增強抗腫瘤免疫作用，還可以選擇性的作用于不同的效應細胞，引導整體增強抗腫瘤 免疫作用，使同源性腫瘤得到快速治愈。

2）DTI-015（BCNU的100%乙醇溶液）的腫瘤內給藥利用有機溶劑加速藥液灌注以進行腫瘤治療。RIF-1腫瘤或是單獨使用乙醇或0.05～1.0mgDTI-015或靜脈注射0.5mg BCNU進行腫瘤內注射治療。單獨用乙醇或靜脈注射0.5mg GCNU都不會明顯的產生腫瘤生長延遲作用。相反，DTI-015腫瘤內注射則可在每個劑量組都產生明顯的抑制腫瘤生長的作用（P < 0.05 至 P< 0.001）。我們已經定量測定了0.5mg DTI-015腫瘤內注射或腹腔注射0.5mg BCNU后RIF-1瘤內N7-（2-羥乙基）鳥嘌呤（N7-HOEtG）的含量。未加處理因素的對照組、腹腔注射BCNU的治療組N7-HOEtG（mmol/mol DNA）的水平為<或=0.08，DTI-015腫瘤內注射N7-HOEtG的水平為13.1 5.6。RIF-1瘤內注射DTI-015后N7-HOEtG水平是腹腔注射BCNU后N7-HOEtG水平的164倍。這些研究證明DTI-015瘤內注射可使腫瘤內DNA加合物水平迅速升高，與腹腔內注射BCNU相比對腫瘤生長的抑制作用明顯增強。

二在體

1）亞硝脲類藥物-雙氯乙亞硝脲[1，3-bis（2-choloroethyl）-1-nitrosourea，BCNU]是臨床上一類重要的抗腫瘤藥物，它們在生物體內釋放出活潑的烷化基團，造成DNA鳥嘌呤第6位氧原子的烷基化，進而引起DNA鏈間交聯，導致細胞死亡。細胞內的O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O-methylguanine-DNA methytransferase， O6-MT）能夠特異地修復上述損傷，是決定腫瘤細胞對亞硝脲類藥物是否敏感的關鍵因素。

2）卡氮芥是氮芥類抗腫瘤藥。頸內動脈灌注卡氮芥是膠質瘤化療較為理想的給藥途徑，但也常導致眼及腦損害。卡氮芥與DNA具有較強的親和性，與DNA相結合，生成具有活性的自由基，使DNA鏈斷裂而發揮抗瘤作用，同時也耗盡了體內的抗氧化系統，從而損害了正常腦組織。許多實驗結果表明，體內注入抗氧劑，由于腫瘤組織內缺乏誘導酶及抗氧劑水平低于正常，不僅不會激化腫瘤的生長，而且在一定條件下能阻止其生長，所以化療的同時應用抗氧劑是有效的輔助治療措施。腦組織內含有大量的磷脂、側鏈為多不飽和脂肪酸（PUFA），極易受到過氧化的中間產物自由基與最終分解產物丙二醛對膜結構產生嚴重的損害，影響膜的功能，使線粒體等細胞器結構與功能改變，造成腦的損害。腦組織為代謝最活躍的器官，卡氮芥阻礙了核酸的翻譯、轉錄過程，使蛋白合成減少，丙二醛與酶結合成Schiff堿，使酶的活性喪失，同時膜的脆性增加，線粒體膨脹，溶解，微粒體膜上存在嘌呤氧化酶和NADPH，并有鐵還原劑，為微粒體脂質過氧化提供了強有力的催化系統，導致多聚核糖體的解聚、脫落，抑制了蛋白質的合成。

3）卡氮芥（BCNU）與苯丁酸鈉（SPB）聯合治療移植于裸小鼠皮下的低分化人腦膠質瘤，觀察移植瘤體積變化、病理學形態、細胞增殖周期時相、分化抗原表達和細胞凋亡情況等指標。結果：BCNU與SPB聯合給藥組的療效明顯優于任何一種單獨給藥組，表現為腫瘤體積增加緩慢，光鏡下細胞密集程度降低，間質增加，出現類星形的多角形細胞，G0/G1期細胞比例增加，膠質纖維酸性蛋白表達上調，凋亡細胞增多。結論：BCNU與SPB聯合使用可顯著抑制膠質瘤細胞的增殖，并促進其向良性方向分化。

總之，不論是離體還是在體條件下，卡莫司汀都可有效的抑制腫瘤細胞的生長與增殖。亞硝基脲類藥物與其它烷化劑相比缺乏交叉耐受。毒性劑量與治療劑量十分接近，但35mg/kg不會引起任何動物死亡，具有致畸、致癌及致突變作用。雖然其靶器官毒性作用也很強，但對腫瘤細胞的殺傷能力卻是非常強大的。適合作為抗腫瘤的一線用藥。