食管胃交界腺癌中腫瘤干細胞及其微環境與癌浸潤性的關系

作者簡介：吳愛萍，女，碩士，講師，主治醫師，研究方向：食管胃交界腺癌。

【摘要】本文研究了食管胃交界腺癌中腫瘤相關成纖維細胞與腫瘤細胞間的相互作用，提示阻斷腫瘤相關成纖維細胞作用于腫瘤細胞的信號通路，阻斷腫瘤相關成纖維細胞的形成，將為食管胃交界腺癌的治療提供一條新的途徑。

【關鍵詞】 食管胃交界腺癌 腫瘤干細胞 腫瘤相關成纖維細胞

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）08-0589-02

基金項目：河北省高等學校科學技術研究項目（Z2013072）；唐山市科學技術研究與發展指導計劃（13130217b）

前言

食管胃交界腺癌是指食管與胃交界區的腺癌，因其腫瘤學特性、臨床特征與食管鱗癌及胃癌有很大不同，應作為一獨立腫瘤類型進行系統研究。腫瘤的侵襲和轉移既與腫瘤細胞自身特性相關，亦受腫瘤-宿主界面微環境的影響。 腫瘤干細胞（腫瘤干細胞）具有很強的自我更新、無限增殖能力和腫瘤各組分多向分化潛能，在腫瘤發生發展中的作用不可忽視， 且隨著癌細胞的不斷浸潤擴展，間質中更多的成纖維細胞轉化為腫瘤相關成纖維細胞（腫瘤相關成纖維細胞），造成癌細胞進一步侵襲、轉移。因此，阻斷腫瘤相關成纖維細胞作用于腫瘤細胞的信號通路和腫瘤相關成纖維細胞的形成，識別分離腫瘤干細胞相關亞群并清除腫瘤干細胞將成為根治食管胃交界腺癌的兩條重要途徑。

研究方法

1. 應用熒光免疫組織化學等技術檢測食管胃交界腺癌細胞系中 CD44、CD133、P75NTR、Oct-4、Nanog、ABCG 等的表達情況， 以探討食管胃交界腺癌干細胞的標志物。2. 通過免疫組化等方法檢測腫瘤相關成纖維細胞分泌產物如成纖維細胞活化蛋白、肝細胞生長因子在食管胃交界腺癌中的表達變化規律，以探討腫瘤相關成纖維細胞對食管胃交界腺癌的浸潤、轉移的影響。

結果與討論

二十世紀八十年代以來，世界許多地區和國家均出現胃遠側端腫瘤發病率降低而賁門癌和食管末端腺癌的發病率升高的情況。食管末端與胃交界區的腺癌現多被稱為食管胃交界腺癌，包括食管遠端的腺癌及胃近端的腺癌。此區域腫瘤在生物學特性、臨床特征等方面與食管鱗癌及胃癌有很大不同，因此宜作為一獨立腫瘤類型進行系統研究[1-2]。

Liotta LA等研究發現腫瘤的侵襲性既與瘤細胞自身特性相關，亦受臨近腫瘤宿主成分的影響，因此提出了腫瘤-宿主界面微環境這一概念，即變異上皮與其臨近間質所構成的微生態環境[3]。腫瘤相關成纖維細胞是此微環境中最重要的宿主細胞之一，表達多種細胞因子、蛋白酶、粘附分子，與腫瘤細胞相互作用，不同程度增加腫瘤細胞的惡性表型，對腫瘤發生、生長、血管形成、浸潤與轉移有重要作用，并具有器官特異性[4]。成纖維細胞活化蛋白是腫瘤相關成纖維細胞的標志性產物之一，屬于絲氨酸蛋白酶類，其選擇性表達于上皮性腫瘤間質及傷口愈合處，具有分解明膠和I型膠原的活性以及類似二肽基肽酶的活性。高力等發現肝細胞生長因子在促進細胞分裂、增殖、分化、運動及形態發生、血管生成、抑制腫瘤細胞凋亡等方面發揮著重要的生物學功能。肝細胞生長因子在腫瘤侵襲、轉移中的作用機制可能包括以下幾個方面：①促進腫瘤細胞的遷移，增加瘤細胞的侵襲性；②誘發血管生成。肝細胞生長因子可通過磷脂酰肌醇3激酶通路誘導血管內皮生長因子的分泌和表達，從而間接促進血管的生成； ③促進細胞的增殖。近年來，本研究發現在食管胃交界腺癌間質成纖維細胞活化蛋白、肝細胞生長因子陽性細胞數目與腫瘤的直徑、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移數目等呈正相關。另外，本課題組亦發現監測血清糖類抗原19-9、腫瘤特異生長因子對食管胃交界腺癌的輔助診斷及病情監測具有重要的臨床價值。

對惡性腫瘤腫瘤干細胞的研究是目前腫瘤學研究領域的一個熱點。而不同腫瘤的腫瘤干細胞生物標志物的研究才剛剛開始。食管胃交界腺癌中腫瘤干細胞及其標志物的報道均極為罕見，關于腫瘤干細胞與腫瘤-宿主界面微環境的關系及作用亦少見報道。因此，食管胃交界腺癌中腫瘤干細胞和腫瘤相關成纖維細胞標志物的表達及其與腫瘤侵襲性的關系具有廣闊的探索空間。

參考文獻

[1] Marsman WA， Tytgat GN， ten Kate FJ， van Lanschot JJ. Differences and similarities of adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction[J]. J Surg Oncol，2005，92（3）：160-168

[2] von Rahden BH， Feith M， Stein HJ. Carcinoma of the cardia： classification as esophageal or gastric cancer？ Int J Colorectal Dis，2005，20（2）：89-93.

[3]Liotta LA， Kohn EC. The microenvironment of the tumour-host interface[J]. Nature，2001，411（6835）：375-379.

[4]Hasebe T， Sasaki S， Imoto S， Ochiai A. Proliferative activity of intratumoral fibroblasts is closely correlated with lymph node and distant organ metastases of invasive ductal carcinoma of the breast[J]. Am J Pathol，2000，156（5）：1701-1710.