甘露醇在急性腦卒中的應用

【摘要】腦卒中是神經內科常見疾病，在其診治過程中會經常用到傳統脫水劑——甘露醇。甘露醇是臨床上常規用來治療急性腦卒中腦水腫、降低顱內壓的有效藥物之一。由于甘露醇在臨床的廣泛使用出現了許多問題，這就要求臨床醫生在治療急性腦血管疾病時要權衡利弊合理使用甘露醇。合理應用甘露醇，有助于提高急性腦卒中患者的治療效果，減少或避免甘露醇的不良反應。

【關鍵詞】甘露醇 急性腦卒中

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）08-0439-01

在急性腦卒中的急性期，由于缺血或出血后腦水腫造成顱內壓急劇增高，可能會出現腦疝，危及病人的生命，因此，降顱壓治療顯得尤為重要。甘露醇是目前臨床最常使用的脫水劑之一，許多臨床醫生習慣在急性腦卒中中常規使用甘露醇。但是，目前詢證醫學證據尚不支持對所有急性卒中患者常規使用甘露醇[1]。同時Daniel Bereczki等基于以病死率為觀察指標的研究指出在急性腦卒中尚無對甘露醇的使用建議[2]。近年來，學者們對甘露醇進行了進一步的研究，尤其是對其在急性腦卒中中的應用做了大量的研究工作，現對其近況進行綜述：

1 急性腦血管疾病時的腦水腫及其產生機制

急性腦梗死引起腦損害的主要原因是腦缺血缺氧。在早期先出現細胞性腦水腫，若缺血缺氧迅速改善，細胞性腦水腫可減輕或消失。若缺血缺氧時間超過數小時至數日，導致血管內皮細胞和血腦屏障損害，又可發生血管源性腦水腫。腦水腫進一步妨礙腦血流，使局部腦缺血缺氧進一步惡化。局部腦血流量減少，又促使梗死灶擴大及腦水腫加重，甚至引起顱內壓增高。后者是使臨床癥狀進一步惡化的主要原因。離血腫越近，腦水腫越重，動物實驗證實單側大腦中動脈閉塞后可引起全腦含水量的增加[3]。血管源性腦水腫產生于腦出血后的12 h內，而細胞性腦水腫在出血后24 h達高峰.并持續2至3 天。

2 甘露醇的作用機制

甘露醇作用機制是通過滲透性脫水作用減少腦組織含水量。用藥后使血漿滲透壓升高，能把細胞間液中的水分迅速移入血管內，使組織脫水。由于形成了血一腦脊液間的滲透壓差，水分從腦組織及腦脊液中移向血循環，由腎臟排出，使細胞內外液量減少，從而達到減輕腦水腫、降低顱內壓日的。甘露醇也可能具有減少腦脊液分泌和增加其再吸收，最終使腦脊液容量減少而降低顱內壓。此外，甘露醇還是一種較強的自由基清除劑[4]，能較快清除自由基連鎖反應中的自由基，減輕遲發性腦損傷，故近年己將甘露醇作為神經保護劑用于臨床。Helbok R等人研究提示甘露醇在嚴重出血性腦卒中時有利于腦的糖代謝[5]。

3 臨床應用

3.1 急性腦血管疾病發病后不論輕重都存在不同程度的腦水腫，臨床實踐原則上應使用抗腦水腫藥，以防止腦疝的發生，這是多數臨床醫生選其用于治療急性腦血管疾病的主要原囚，尤其是對己有顱內壓升高甚至出現腦病者.甘露醇應列為首選。臨床常用的為20%甘露醇，每8g甘露醇可將100 ml細胞內液轉移到體外，甘露醇經腎小球濾過，幾乎不被腎小管再吸收，在腎小管保持足夠的水分以維持其滲透壓，導致水和電解質經腎小管排出體外產生脫水及利尿作用。用藥開始后20 min起效，經2～3 h脫水作用最強，可持續6～8 h 。甘露醇使用時間，一般以一周為宜。使用劑量根據病灶體積、腦水腫程度和顱內壓情況而定。病灶直徑在3cm以上者，每日應給予一定量甘露醇。病灶大、腦水腫嚴重或伴高顱壓者，予1～2g/（kg？次），q 4～6 h可重復使用。對出現腦疝者，劑量可更大些，尤其對于腦出血并發腦疝者，可為后續的手術治療贏得時間。近年認為，除用于搶救腦疝外，快速注入小劑量0.25 ～0.5 g/ （ kg？次）甘露醇，可獲得與采用大劑量類似的效果。朱國行等研究證實，甘露醇對大鼠缺血性腦水腫的治療作用隨著應用次數的增加逐漸減少，連用7次后腦水腫反而增加。據此提出臨床使用甘露醇僅須在急需時短期應用，不宜長期連續應用。臨床上連續多次使用甘露醇是無益的，甘露醇只能在病情急需時，短期使用。對于輕、中度顱壓增高者，應用小劑量與大劑量甘露醇的降顱內壓療效無差異。對重度高顱壓者，大劑量甘露醇降低顱內壓作用明顯，但腎功能損害發生率高。提示臨床對輕、中度顱壓增高者要采用小劑量甘露醇降顱壓，對重度顱壓增高者甘露醇用量應增加，必要時可合并用藥[6，7]。

3.2 甘露醇常見腎功能不全的不良反應，其引起急性腎功能衰竭的機制可能是大劑量甘露醇使血漿滲透壓及滲透壓差過度增高，導致腎小管細胞出現腫脹及空泡樣變，腎小管閉塞，引起滲透性腎病和腎血管、腎小管細胞通透性改變。也可能是大劑量甘露醇使腎臟入球微動脈痙攣，致使腎缺血、腎小管壞死造成腎臟組織水腫而誘發急性腎功能衰竭。動物實驗證明，腦損傷時腎臟血管收縮，進而引起腎功能障礙[8]。腎實質缺血是急性腦卒中時發生腎功能變化的主要機制之一。

使用甘露醇7天后即開始出現顯腎功能的顯著差異性改變，甘露醇宜短時間應用，時間越長發生腎功能損害的機率越人，這與一些報道甘露醇宜應用1周左右時間是一致的，速尿甘露醇交替應用可以在一定程度上降低腎損害發生的概率[9]。然而現場搶救時甘露醇與速尿不宜合用，主要是由于由于速尿有較強的脫水作用，會增加甘露醇在腎小管的濃度，會加強甘露醇對腎臟的損害[10]。動態監測血漿滲透壓及滲透壓差是指導甘露醇用量的有效方法，并密切觀察尿量、尿常規、血Cr、BUN、電解質和24小時出入量的動態變化，以盡早發現腎功能的變化，采取相應措施改善腎功能。

3.3 當血液內的甘露醇經腎臟迅速排出后血液滲透壓明顯降低從而使水分從血液內向腦組織內移動顱內壓重新升高，此即所謂的反跳現象。認為是由于甘露醇可通過血腦屏障，輸注旱期由于血腦屏障相對完整，進入細胞間隙的量較少。隨著使用次數的增加、腦缺血時間的延長，血腦屏障破壞加重，甘露醇進入細胞間隙的量明顯增加，使滲透壓梯度減小，脫水效果減低。也有學者認為是由于甘露醇輸注速度過快引起的，蔡明虹等進行的前瞻性研究提示當靜注劑量不超過400mg/kg，輸注速度不超過50mg/kg/min時可以防止反跳現象發生[11]，其研究結果對臨床用藥有一定的指導作用。朱國行等人通過觀察接受不同劑量甘露醇患者的MR圖像T1、T2值及水腫區大小后指出甘露醇的脫水作用主要表現在水腫區的周邊部分，加大使用劑量若加重腦水腫則主要表現在水腫區的中心部位，提示甘露醇在臨床上只能在病情急需時短期應用[12]。同時也要注意保持脫水與補液的平衡.

3.4 輸注甘露醇可能會造成再出血，推測其主要原因為①甘露醇使血腫外的腦組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速加大，腦組織支撐力下降，從而使早期血腫擴大；②另一方面由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內發生短時的高血容量，使血壓進一步升高，加重活動性腦出血。潘慶宏[13]等通過對525例前瞻性研究及352例回顧性分析指出，大劑量輸注甘露醇的死亡率高于小劑量組（P<0.001），在12小時內使用甘露醇患者病情總體上加重，并無明顯的益處，推斷是其影響了顱內的血腫所致。劉明龍[14]的研究也證實了這一觀點：腦出血早期，大劑量使用甘露醇能增加血腫擴大的發生率，劑量使用或不使用甘露醇對于血腫的擴大無明顯影響。故對急性腦卒中早期應謹慎靜脈輸注甘露醇。

3.5 甘露醇本身并無抗原性，與體內蛋白質結合成抗原物質，使人體產生抗體，抗原、抗體結合后起過敏反應。國內已有多例對甘露醇過敏的報告，臨床應用時需詳細了解過敏史并密切觀察患者反應。

3.6 應用甘露醇時要注意靜脈炎及外滲致皮下壞死。當給藥速度過快時，部分病人出現頭捅、眩暈、心律失常、畏寒、視物模糊和急性肺水腫等不良反應。原有心功能不全者，易誘發心衰。劑量過大，偶可發生驚厥。此外甘露醇能透過胎盤屏障，引起胎兒組織水腫，故孕婦禁用。

4 甘露醇與其他藥物的比較

4.1高滲鹽 近些年來有學者傾向于用高滲鹽替代甘露醇治療腦水腫，高滲鹽能增加腦血管內滲透濃度，吸收腦組織間水分，治療腦水腫。高滲鹽水通過增高平均動脈壓，改善微循環，增加腦組織灌注，提高氧供，減輕腦水腫。高滲鹽水可以抑制谷氨酸的毒性作用，減輕細胞內Ca2+超載，減少血清精氨酸升壓素和抑制免疫-炎癥反應，減輕腦損傷。江穩強等在進行了甘露醇與高滲鹽水治療顱內高壓的系統評價后指出高滲鹽水在降顱壓幅度、起效時間、最大效應時間和維持時間上均優于甘露醇，并且不降低顱內灌注壓及不增加全身副反應的發生率。高滲鹽水減輕腦水腫、降低顱內壓比甘露醇更安全有效.是一種可供選用的脫水劑[15]。曾紅科等研究表明高滲鹽水可有效治療顱內高壓 ，比甘露醇起效更快、更持久且效力相當。可考慮高滲鹽水作為一線降顱內壓藥物。同時還證實了10%高滲鹽水可有效治療急性腦卒中引起的顱內高壓，與甘露醇相比效力相當且對腎功能無損害.由此可見高滲鹽水作為降低急性腦卒中性顱內高壓的藥物是安全、有效的[16，17]。

4.2甘油果糖 甘油果糖也是臨床常用的一種脫水劑，通過高滲透性脫水，能使腦水分含量減少，降低顱內壓，甘油果糖降顱壓作用維持時間長，不增加腎臟負擔，但起效慢。甘油果糖聯合甘露醇序貫應用，兩者相輔相成，既可發揮甘露醇迅速控制腦水腫的作用，又可發揮甘油果糖降顱壓持續時間長、不良反應少等優點，從而更好地控制腦水腫，搶救生命，改善預后。應用甘露醇、甘油果糖作為控制腦水腫、降低顱內壓的一個重要手段，現已廣泛用于重型顱腦損傷。甘露醇降顱壓速度快，但易引起腎功能損害，特別是老年人更易出現。甘油果糖聯合甘露醇序貫治療創傷性腦水腫具有相同的臨床療效，但顯著降低了不良反應[18]。

甘露醇在急性腦卒中的臨床療效尚未得到妥善的評估，缺乏詢證醫學證據的支持。目前還不能建議甘露醇在急性腦卒中患者中常規使用。在一些動物實驗和臨床觀察的基礎上，甘露醇有可能在急性腦卒中產生有益的影響。為了證明這一點，下一步應設計和進行適當的隨機對照臨床研究，并通過大量的隨機對照臨床研究來產生高質量的詢證醫學證據，進而指導臨床合理評估和應用甘露醇。

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