活血法改善膿毒癥微循環障礙的研究進展

【關鍵詞】活血法；膿毒癥；進展

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）08-0655-01

資金項目：廣東省中醫管理局，編號：20132172

膿毒癥（SEPSIS）定義為機體正常的無菌組織發生微生物感染時產生的全身性反應，是一組與嚴重感染相關的綜合征。雖然該病的發病機制目前尚未完全闡明，但越來越多的研究證明該病的發生與有微循環障礙有莫大的關系[1--4]，甚至有學者認為膿毒癥實質則為一種微循環疾病[5]。微循環障礙類似于中醫的“瘀血”，中醫對“瘀血”有獨到的見解，“活血化瘀法”是中醫的特色療法之一。臨床上將活血化瘀法應用于對膿毒癥的治療已經取得較好的效果，關于活血化瘀法治療膿毒癥的研究也層出不窮，現將或活血化瘀法治療膿毒癥的研究進展介紹如下：

1膿毒癥與微循環障礙

微循環是微動脈與微靜脈之間毛細血管中的血液循環，是循環系統中最基層的結構和功能單位。微循環是人體重要的組成部分，各組織、器官需靠它提供氧氣、養料，傳遞能量，交流信息，排除二氧化碳及代謝廢物。越來越多的學者認為膿毒癥與微循環障礙關系密切。Lam等[6]于1994年最早在膿毒癥動物模型身上觀察到微血管灌注出現障礙，而De Backer等[7]應用直角偏振光譜成像技術分別對存活及死亡膿毒癥患者的舌下黏膜微血管進行研究后，揭示3點重要發現：① 死亡患者毛細血管充盈不足，而存活者毛細血管在第一個24 h內恢復充盈；② 死亡與存活患者全身的血流動力學、氧代謝參數及治療藥物的類型及劑量不存在明顯差異；③ 毛細血管充盈的狀態與其他指標（包括血乳酸水平）相比是預測患者是否存活最敏感及最特異的指標。因此，目前已經有學者認為膿毒癥是包括微循環在內的不可控制的全身炎癥反應[8-9]，其實質是一種微循環疾病[10]。特別是在出現膿毒癥休克時微循環障礙尤為明顯在膿毒性休克中， 即使達到了早期的目標治療整體的血流動力學指標（ 如尿量、MAP、CVP、ScvO2 ） 都得到改善， 仍然可能存在微循環功能障礙， 進而影響局部組織細胞的氧供， 導致器官功能障礙[ 11， 12 ] 。在一些動物實驗中已明確看到膿毒癥引起微循環障礙的征象，如李冰[13]等實驗觀察到膿毒癥大鼠腸系膜血流速度減緩， 微血栓形成， 腸系膜微循環障礙（P < 0.05）。微循環的障礙會引起組織器官的缺血缺氧及代謝產物不能及時排出，從而引起器官、組織的功能障礙，甚至壞死。微循環障礙與膿毒癥患者的病死率有密切關系，已有多項研究結果表明，微循環的灌注障礙可導致器官功能衰竭并增加患者的死亡風險[14-17]。

Cepinsk[18] 等認為膿毒癥微循環主要有以下改變：①微動脈的低反應性（包括舒縮血管物質及內皮介導的舒縮）；②微血管內皮屏障損害所引起的毛細血管通透性增加；③內皮細胞粘附效應的增強；④出凝血調節機制的紊亂；⑤有效毛細血管血流減少，灌注不良毛細血管比例的增加。

2膿毒癥出現微循環障礙的機制

膿毒癥發生的機制主要是一系列的炎癥反應。在膿毒癥時會產生大量促炎介質，如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素1，干擾素等。同時應激激素如皮質醇、兒茶酚胺、抗利尿激素水平也會增加。白細胞、血小板和內皮細胞被激活導致蛋白酶、氧化物、血管活性介質（如一氧化氮、前列腺素血栓素等）和凝血酶生成增多。這些產物又可以通過正反饋刺激炎性介質釋放，如此循環往復，持續增大，形成“瀑布”樣反應[19]。不可控的炎癥反應為膿毒癥出現微循環障礙的基礎。在炎癥反應介導下，機體出現內皮受損、凝血異常、血管通透性增加、細胞因子及氧自由基產生、線粒體功能異常，導致血管及內細胞損傷、高凝狀態、微循環自我調節功能減弱，血液分流等，從而引起微循環障礙[20-22]。

隨著研究的不斷深入，我們發現，LPS誘導的白細胞沿細靜脈壁游走、與內皮黏附、過氧化物的產生以及血管外周肥大細胞脫顆粒等是LPS引起組織損傷和多器官功能衰竭的重要環節之一[23-24]；白細胞一內皮細胞相互作用產生的過氧化物和釋放的炎癥介質可以損傷血管內皮和血管基底膜，導致血漿白蛋白的漏出[25]；LPS與肥大細胞Toll樣受體4（TLR4）受體結合，或過氧化物的刺激均可引起血管外肥大細胞脫顆粒[26]，所釋放的腫瘤壞死因子一a（TNF—a）、組胺等炎癥介質和血管活性物質[27]從血管外攻擊血管[28]，誘導白細胞和內皮細胞表面黏附分子的表達，加重白細胞與血管內皮的黏附和血漿白蛋白的漏出[29]；內皮細胞可刺激白細胞釋放大量炎性介質（腫瘤壞死因子、白介素、干擾素等）， 同時內皮細胞過度凋亡， 刺激黏附分子表達增強， 并釋放氧自由基， 進一步放大白細胞的作用， 凋亡內皮細胞的磷脂膜暴露于血液中，形成了促凝反應表面，激活凝血系統[30]。上述因素共同作用下形成高凝狀態，即微循環障礙。

3活血化瘀法對膿毒癥

膿毒癥，特別是在出現休克及多臟器功能障礙（MODS）時常出現四肢冰涼、唇甲紫紺、皮膚花斑、疼痛，甚至出血，舌質常紫黯，脈象可見沉澀、細澀之像。上述癥狀和舌脈之表現與瘀血證之表現基本無異。所謂瘀血，是指因血行失度，使機體某一局部的血液凝聚而形成的一種病理產物。故而瘀血之病理與微循環障礙有相似，膿毒癥引發的微循環障礙可參照中醫瘀血證來治療。《素問？陰陽應象大論》中提出“血實宜決之”，遵《內經》及歷代醫家之意，對于瘀血證主要是以活血化瘀法治之。現代藥理證明，活血化瘀中藥具有改善微循環，增加血流量，減少血小板的黏附和聚集，降低急性炎癥毛細血管的通透性，減少炎性滲出，改善局部血液循環，促進炎癥吸收的作用。研究證實，活血化瘀法具有降低MODS患者血內毒素水平、整體調整 MODS患者微循環、 免疫及炎癥反應紊亂狀態；而且可以抑制一氧化氮（NO）和自由基介導的組織損傷[31-33]。這提示活血化瘀在膿毒癥出現MODS是有效的。臨床研究表明，活血化瘀中成藥可以降低血液粘稠度[34]、防治凝血功能紊亂及微循環障礙而改善心肌、腸系膜等處的供血[35-36]。

小結與展望

目前，膿毒癥會引起微循環障礙的理論已得到大多學者的認同，并已將這一理論應用到臨床而取得較好的效果。對于引起微循壞障礙的機制也有了較深入的研究并會越來越明確。但如何預防及改善微循環障礙還有待進一步研究。隨著中醫的現代化的加大，中醫藥的治療也加入到了治療膿毒癥的隊伍，特別是活血化瘀法的應用給膿毒癥患者帶來較大益處。但中醫藥的藥理、起效機理等需進一步明確。同時目前臨床治療膿毒癥的活血化瘀藥物較少，主要是丹參注射液及血必凈，加大中成藥的開發也亟不可待。

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