乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者初始LAM聯(lián)合ADV抗病毒治療療效及安全性分析

【摘要】HBV感染導(dǎo)致肝衰竭病勢(shì)兇險(xiǎn)，病死率極高，嚴(yán)重危害人類健康。HBV持續(xù)復(fù)制是肝衰竭的發(fā)病機(jī)制之一，因此早起有效抗病毒治療可控制病情改善預(yù)后。本病例對(duì)乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者進(jìn)行拉米夫定（LAM）聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）抗病毒治療發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合可有效抑制病毒復(fù)制，持續(xù)改善患者的肝功能，且長(zhǎng)期應(yīng)用未出現(xiàn)耐藥，無(wú)腎毒性，安全性好。

【關(guān)鍵詞】乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭 LAM ADV

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）08-0028-02

患者資料：患者，李x，男性，28歲，有“慢乙肝”病史10余年，反復(fù)肝功異常2年，因“乏力、尿黃、腹脹10天”于2011-5-21首次我院診治。體檢：肝掌可見，肝肋下2cm，移濁（-）；HBsAg>250IU/ml， HBeAg 294.850S/CO；肝功：TBil：249.4umol/L，ALT：1955IU/L，A：27.8g/L；HBV-DNA：2.6×108copies/ml；INR：1.69；肝膽脾B超：肝脾大，肝回聲粗，少量腹水；ANA、ANCA、自免肝抗體：均（-）；余嗜肝病毒抗體均（-）。有乙肝家族史；無(wú)煙酒史；無(wú)長(zhǎng)期用藥史。

診斷： HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎 慢加急性肝功能衰竭。

治療： 在保肝、降酶、退黃等綜合治療基礎(chǔ)上，經(jīng)患者及家屬同意后予以LAM（拉米夫定片即賀普丁）100mg po qd聯(lián)合ADV（阿德福韋酯片即賀維力）10mg po qd抗乙肝病毒治療。

療效：患者經(jīng)上述治療后，于2周左右感乏力、腹脹較入院前減輕，胃納改善。治療3周后復(fù)查腹水B超：未見明顯積液。治療1月患者肝功能及凝血功能復(fù)常，予以出院。出院后患者每間隔3個(gè)月定期復(fù)查HBV-DNA、肝功能、乙肝三系，半年復(fù)查一次肝臟B超，對(duì)患者隨訪至今，期間患者于第9個(gè)月出現(xiàn)病毒學(xué)（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰，第24個(gè)月出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg轉(zhuǎn)陰，隨訪期間均未出現(xiàn)病毒學(xué)和生化學(xué)突破，且腹水B超均陰性，未出現(xiàn)肝硬化。

安全性：治療過程中未出現(xiàn)血肌酐異常等不良反應(yīng)，

討論：我國(guó)有近1億人為慢性乙型肝炎患者，而慢性乙型肝炎患者在多種誘因[1]如重疊甲型肝炎病毒或戊型肝炎病毒感染、合并嚴(yán)重細(xì)菌和其 他病原體感染、勞累過度、飲酒、上消化道出血、攝入肝毒性藥物或藥物誘導(dǎo)超敏反應(yīng)、妊娠、手術(shù)等的促使下， 可迅速進(jìn)展為肝衰竭，該患者發(fā)病誘因則為過度勞累后誘發(fā)，且此次病情重、進(jìn)展快，根據(jù)肝衰竭診治指南[2]，該患者診斷為乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭。乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭即在HBV感染的慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性（通常為4周內(nèi)）肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn)。主要表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查為：極度的乏力，明顯的消化道癥狀；黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上線的10倍或每日上升大于等于17.1umol/L；出血傾向，PTA小于等于40%（或INR大于等于1.5），并排除其他原因者；失代償性腹水；伴有或不伴有肝性腦病。研究表明[3-4]，HBV感染是乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭發(fā)生的主要因素之一，HBV的高復(fù)制及其蛋白抗原在靶細(xì)胞表面的表達(dá)，不僅可以直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，還可以誘發(fā)以CTL等主要效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞免疫反應(yīng)和腫瘤壞死因子a（ TNF-a） 的大量產(chǎn)生，通過多種途徑導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死，介導(dǎo)局部炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，造成肝組織缺血缺氧及再灌注損傷，故HBV復(fù)制在該病的發(fā)生、發(fā)展中起著始動(dòng)或主導(dǎo)作用，因此，在乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的發(fā)病早期通過抗病毒藥物減低機(jī)體病毒載量，緩解過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而緩解病情是必然選擇。

肝衰竭治療指南中指出對(duì)于HBV陽(yáng)性患者不論起病毒載量高低均應(yīng)予以核苷（酸）類藥物抗病毒治療。研究表明[5-6]，對(duì)重癥病毒性肝炎、失代償期肝硬化及肝衰竭患者進(jìn)行拉米夫定抗病毒治療后，可以持續(xù)改善存活患者的肝功能，并阻止病情向肝硬化進(jìn)一步進(jìn)展，具有遠(yuǎn)期效益。因此我們初始選擇拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療，但是該患者初始病毒載量高，基線高病毒載量與預(yù)存耐藥相關(guān)，而預(yù)存耐藥可導(dǎo)致拉米夫定單藥治療療效不佳，且長(zhǎng)期拉米夫定單藥治療耐藥率高，易導(dǎo)致病毒反彈。因此該病例我們考慮聯(lián)合用藥。臨床用藥證實(shí)[7-8]LAM聯(lián)合ADV治療慢乙肝或肝硬化可有效抑制病毒持續(xù)復(fù)制，并且能降低耐藥率。而阿德福韋酯有潛在的腎毒性，大多肝病晚期患者易合并肝腎綜合征，故對(duì)于重癥肝炎患者應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒治療要考慮其安全性問題，尤其對(duì)腎功能影響。喻建華學(xué)者[7]在LAM和ADV初始聯(lián)合與ETV單藥治療慢乙肝的前瞻性單中心非隨機(jī)開放性研究中表明在治療96周期間兩組患者血肌酐水平以及治療前后血肌酐升高水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義提示LAM+ADV初始聯(lián)合治療96周并不增加腎臟毒性。本病例患者LAM+ADV兩者聯(lián)合抗病毒治療3年于第9個(gè)月出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，第24個(gè)月出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰，隨訪3年期間均未出現(xiàn)病毒學(xué)和生化學(xué)突破，且一直無(wú)腎功能損害，證實(shí)，兩者聯(lián)合抗病毒治療對(duì)慢加急性肝衰竭患者是安全有效的。但此次為單病例研究，此后應(yīng)增加病例數(shù)進(jìn)一步研究對(duì)慢加急性肝衰竭患者兩者聯(lián)合抗病毒治療的安全性及有效性。

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