PCOS與胰島素抵抗

[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征；胰島素；抵抗

文章編號：1004-7484（2014）-03-1314-01

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS）是生育年齡婦女常見的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內分泌紊亂性疾病，持續性無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗是其重要特征。過高的胰島素不僅影響多囊卵巢綜合征（PCOS）患者卵泡的發育，還可引起糖耐量異常，糖尿病、脂質代謝及其他心腦血管等其他機體各系統疾病的發生。因此促進對胰島素的敏感性及降低胰島素水平的治療在多囊卵巢綜合癥（PCOS）的綜合治療中日漸被重視。一致認為胰島素抵抗和高胰島素血癥在。

1 高胰島素血癥引起卵泡發育障礙

患者卵泡發育障礙的基本表現，是卵泡募集數量較多，卵泡選擇及優勢化受阻，卵泡發育中途停滯及無排卵發生。這與高胰島素血癥對卵泡內顆粒細胞功能的影響有關。卵泡發育障礙機制模型認為患者無排卵的機制不在于垂體，而主要與卵巢內相應單個卵泡對促性腺激素的敏感性過高有關。胰島素對卵巢有促性腺激素樣作用，高胰島素環境下卵泡對FSH刺激的敏感性明顯增高。FSH敏感性過高的卵泡能使顆粒細胞合成過多的E2，達到正常細胞合成量的6-10倍。過高的E2使FSH水平下降，不足以誘導其他正常卵泡發育，即異常卵泡干擾正常卵泡發育，優勢卵泡選擇受阻。

2 IR導致卵巢細胞外基質代謝異常

在內科領域，已有大量研究證明胰島素抵抗可引起細胞外基質代謝異常，即使在糖尿病早期已經有腎小球基底膜、視網膜毛細血管基底膜、肺泡基底膜及其他基底膜的明顯增厚，最后導致一系列糖尿病并發癥、高血壓、冠心病等。同樣PCOS患者胰島素抵抗也會引起卵巢的細胞外基質代謝異常，我們研究發現PCOS發育中卵泡基底膜比正常婦女增厚，PCOS患者發育中卵泡基底膜3種主要構成成分增多，發育中卵泡基底膜3種主要成分含量與卵泡的IRS-1表達有負相關關系，與卵泡的IRS-2表達有正相關關系。卵泡基底膜3種成分增多、基底膜增厚使卵泡基底膜的通透性下降，使FSH通過困難，FSH作用受阻，引起顆粒細胞不能正常分裂增殖和分化，芳香化酶的活性降低，引起FSH-顆粒細胞軸的功能低下，卵泡不能正常發育，選擇失敗。卵泡缺乏FSH的刺激，生長速度緩慢，導致竇前卵泡和小竇狀卵泡堆積，卵巢成多囊狀改變。

3 促排卵情況

PCOS患者也是促性腺激素的高反應者，對這些卵泡促排卵時，卵泡數量多、雌二醇濃度高、易發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。OHSS實際上是卵巢對促性腺激素過度應答，表現過量卵泡生長的直接結果。如用生長抑素類似物、雙胍類或噻唑烷二酮類胰島素增敏劑來治療PCOS，可減少OHSS發生，機制是卵巢局部胰島素/IGF-1系統的活性下降和組織反應性降低。這表明，在卵泡發育的促性腺激素（GN）非依賴和依賴階段，PCOS卵巢內胰島素/IGF-1，系統活性升高和卵巢組織反應性的改變有關。因此，PCOS的胰島素抵抗對生殖功能的影響歸咎為卵巢反應性的升高。

4 抗胰島素抵抗治療

許多研究證實任何針對改善PCOS婦女胰島素抵抗的治療都會降低睪酮水平和改善排卵功能。放大的甾體激素對LH刺激試驗的反應也改善了，提示卵巢雄激素過度反應得到糾正。胰島素增敏劑（二甲雙胍，雙胍類，羅格列酮，過氧化體增殖激活受體激動劑）治療非肥胖的胰島素水平正常的PCOS婦女。實驗結果顯示積極治療組相對于安慰劑組血清睪酮水平和排卵功能正常。盡管這些婦女胰島素水平在正常基線內，但二甲雙胍仍能顯著地改善胰島素水平，而曲格列酮卻不能。這些發現都提示，許多PCOS婦女卵巢在沒有全身性的胰島素抵抗或高胰島素血癥時對胰島素的敏感性也增強。在這種情況下，任何降低胰島素水平的治療（服用二甲雙胍）或任何直接作用于卵巢的高反應性的治療（服用羅格列酮）對PCOS病人來說都是有益的。

常用對內分泌和生殖功能異常均有治療作用的胰島素增敏劑，包括雙胍類（二甲雙胍）和噻唑烷二酮類（羅格列酮和吡格列酮）。二甲雙胍可抑制小腸吸收葡萄糖，降低肝葡萄糖合成，增加肌肉等外周組織的胰島素敏感性，還可直接抑制卵泡膜細胞產生雄激素，改善PCOS不孕癥患者的高雄激素癥狀，改善PCOS的胰島素抵抗。研究發現.二甲雙胍可有效恢復PCOS不孕癥患者的月經周期，治療時間越長，恢復并保持規律的月經周期的幾率越高。但目前對二甲雙胍能否改善氯米芬抵抗目前尚無定論。Khorram等一一研究發現氯米芬抵抗的PCOS不孕癥患者加用二甲雙胍2周后，氯米芬抵抗狀態顯著改善，排卵率顯著提高。由治療前的7%升至治療后的44%。該療法對大部分PCOS不孕癥患者有效，服用6個月后患者的排卵功能、胰島素抵抗狀態均有明顯改善。已上市的噻唑烷二酮類藥物有羅格列酮和吡格列酮。該類藥物可有效提高胰島素敏感性。改善胰島素抵抗，與促排卵藥物合用能產生較好的促排卵協同效應。聯合應用羅列格酮和氯米芬治療PCOS不孕癥患者，3個月后90%患者恢復排卵，無明顯不良反應。