改良預(yù)激方案（CHAG）治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察并評(píng)價(jià)改良預(yù)激方案（CHAG）對(duì)治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系自血病（AML）患者的治療效果及不良反應(yīng)。方法 對(duì)15例臨床診斷為復(fù)發(fā)難治性AML患者采用CHAG方案化療，并予監(jiān)測(cè)血像及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，當(dāng)白細(xì)胞數(shù)達(dá)20×109/L時(shí)停用粒細(xì)胞集落刺激因子，白細(xì)胞數(shù)降至10×109/L后則繼續(xù)使用，觀察其療效和不良反應(yīng)。如1個(gè)療程未獲緩解，繼續(xù)第2個(gè)療程治療。結(jié)果 7例（46.7%）獲完全緩解，5例（33.3%）獲部分緩解，總有效率80%，毒副反應(yīng)較少，主要不良反應(yīng)為血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、繼發(fā)感染等骨髓抑制的臨床表現(xiàn)，并無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且大多都可耐受。結(jié)論 CHAG改良預(yù)激方案能提高復(fù)發(fā)難治性AML緩解率，且對(duì)正常骨髓造血抑制較輕，可作為復(fù)發(fā)難治性AML一個(gè)新的治療手段，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 預(yù)激方案；難治；復(fù)發(fā)；髓系；白血病

文章編號(hào)：1004-7484（2014）-03-1282-02

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種造血細(xì)胞惡性克隆性疾病，現(xiàn)常用治療方案為蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷方案化療，且隨著應(yīng)用分子靶向藥物、強(qiáng)聯(lián)合方案化療及造血干細(xì)胞移植等治療后，其完全緩解率及無病生存率較前都有了極大的提高。但復(fù)發(fā)難治性AML的治療仍是臨床上亟需解決的難題。其治療方法的選擇相對(duì)麻煩，因這類患者一般都曾給予多周期治療、并發(fā)癥多，雖增加化療的強(qiáng)度可提高治療的緩解率，但是治療相關(guān)毒性也會(huì)相應(yīng)增大，直接的影響就是導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降，預(yù)后差[1]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者都在不斷努力尋找最佳的治療方案。2009——2013年期間我們采用改良預(yù)激方案治療15例復(fù)發(fā)難治性AML，取得良好的臨床療效，且不良反應(yīng)較小。現(xiàn)將有關(guān)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年8月——2013年6月在我院血液科住院的AML患者15例，患者診斷均經(jīng)過臨床表現(xiàn)、血象、骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫表型分析、細(xì)胞化學(xué)染色、融合基因及染色體檢查確診，其診斷符合文獻(xiàn)[2]標(biāo)準(zhǔn)。其中男9例，女6例，年齡15-57歲，其中位年齡36歲。根據(jù)WHO分類標(biāo)準(zhǔn)：M2 7例，M4 2例，M5 4例，M6 1例，MDS轉(zhuǎn)化AML 1例。復(fù)發(fā)性AML6例，難治性AML9例；15例中有5例患者治療時(shí)白細(xì)胞<2.0×109/L。復(fù)發(fā)難治性AML的診斷需符合下述標(biāo)準(zhǔn)中的至少1項(xiàng)[3]。①標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解方案治療2個(gè)療程未能完全緩解；②完全緩解后1年內(nèi)復(fù)發(fā)；③復(fù)發(fā)2次或多次；④繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征、慢性骨髓增生性疾病和淋巴增生性疾病的；⑤原發(fā)耐藥；⑥再生耐藥；⑦未分化型或混合細(xì)胞白血病；⑧低增生性白血病；⑨高細(xì)胞性急性白血病；⑩老年性白血病；

有三系病態(tài)造血的初治急性髓系白血病；治療相關(guān)性急性白血病；髓外白血病。復(fù)發(fā)包括任何外周血或骨髓及髓外的病變證據(jù)。

1.2 治療方法

1.2.1 改良預(yù)激方案的具體用法 阿糖胞苷（Ara-C）15-20mg/m2，每12h 1次，第1-14天；高三尖杉酯堿（HHT）1mg/m2，第1-14天；阿柔比星（ACR）8-10mg/m2，隔天一次，第l-14天；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）100-200ug/m2，皮下注射，化療前1天應(yīng)用，至最后一次阿糖胞苷前停用；依照患者血象情況在治療方案的第10-14天復(fù)查骨髓象決定是否繼續(xù)化療。

1.2.2 支持治療和對(duì)癥處理 化療過程中患者住普通病房，并給予房間消毒、隔離措施，配合碳酸氫鈉和復(fù)方氯己定漱口水漱口。當(dāng)其骨髓抑制出現(xiàn)血紅蛋白<60g/L者給予紅細(xì)胞懸液輸注，血小板<20×109/L且患者有出血傾向者給予預(yù)防出血及血小板輸注，若患者發(fā)生中性粒細(xì)胞<0.5×109/L，使用潔凈層流床及房間紫外線消毒預(yù)防感染。若患者發(fā)熱>38.5℃，積極查找感染灶，及時(shí)送細(xì)菌、真菌培養(yǎng)檢查，并經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素，如果應(yīng)用3天后感染控制效果不佳則考慮給予抗真菌藥物治療。

1.2.3 觀察項(xiàng)目 在給予化療前后注意觀察患者體征、臨床表現(xiàn)，檢查血常規(guī)、骨髓及免疫分型、心電圖、胸片等；治療前后監(jiān)測(cè)肝腎功能、心電圖及重要血生化指標(biāo)；化療開始后，每周復(fù)查血常規(guī)3次；當(dāng)化療結(jié)束血象基本恢復(fù)正常或停化療2-4周后復(fù)查骨髓，判斷其治療效果；并記錄在治療過程中的各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.3 療效評(píng)價(jià) 療效標(biāo)準(zhǔn)按照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]：①完全緩解（CR）：患者應(yīng)達(dá)到骨髓形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)，無髓外白血病表現(xiàn)，脫離輸血，中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥90g/L（女）、血紅蛋白≥100g/L（男）。②部分緩解（PR）：骨髓白血病細(xì)胞≤20%而≥5%，或血象、臨床表現(xiàn)中有一項(xiàng)未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)者。③無效：骨髓白血病細(xì)胞仍≥20%。CR+PR均歸為有效。其不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性分級(jí)（0-Ⅳ）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[4]。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果 15例患者經(jīng)過1周期改良預(yù)激方案治療，7例達(dá)完全緩解，5例部分緩解，3例無效；1周期未達(dá)完全緩解病人，再給予1周期治療后，達(dá)完全緩解。總有效率為80%，無效者為復(fù)發(fā)病例。

2.2 毒性反應(yīng) 接受改良預(yù)激方案化療的病人，其造血系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為不同程度的骨髓抑制，其中Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率為66.7%（10/15），中性粒細(xì)胞<0.5×109/L的時(shí)間為5-15d，中位時(shí)間10d；感染發(fā)生率為53.3%（8/15），其中1例患者發(fā)生肛周膿腫，其余為皮膚軟組織及呼吸道感染，1例合并肺部真菌感染，給予抗感染治療后癥狀均好轉(zhuǎn)；血小板<20×109/L的時(shí)間為9-17d，中位時(shí)間10d。出血（需予局部壓迫、藥物止血、輸注血小板）發(fā)生率為33.3%（5/15），主要為口腔黏膜、牙齦或鼻腔出血。治療中未發(fā)生因相關(guān)并發(fā)癥死亡的病例，見表1。

非造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為納差、惡心、便秘、上腹部不適、乏力、腰背痛，患者均能夠耐受，且給予對(duì)癥支持治療后癥狀和體征消失。未發(fā)生心、肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害，見表2。

3 討 論

白血病復(fù)發(fā)難治的根本原因是白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受，其發(fā)生機(jī)制與白血病細(xì)胞的生物學(xué)特性密切相關(guān)。針對(duì)其獨(dú)特生物學(xué)特性，治療原則包括：應(yīng)用與原方案無交叉耐藥的新藥聯(lián)合化療、給予中大劑量阿糖胞苷聯(lián)合化療、造血干細(xì)胞移植、靶向治療及生物治療、使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑等。但由于患者大多都曾給予多周期化療及使用大量化療藥物，往往合并一定并發(fā)癥，化療后骨髓抑制的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，再給予傳統(tǒng)的大劑量、聯(lián)合方案化療，將會(huì)對(duì)患者體質(zhì)是一種沉重打擊，如若不能再次達(dá)到完全緩解，患者往往不能夠耐受其他治療方案，易導(dǎo)致患者治療效果差、費(fèi)用高、性價(jià)比低，增加患者負(fù)擔(dān)。

以往傳統(tǒng)的CAG預(yù)激方案是采用G-CSF聯(lián)合小劑量阿糖胞苷及阿柔比星，1995年由日本學(xué)者YAMADA[5]首次報(bào)道的，用于治療復(fù)發(fā)難治性AML獲得了完全緩解率為83.0%、毒副作用小的良好療效。其后迅速在日本及中國(guó)得到廣泛應(yīng)用，主要用于治療MDS及老年性AML。2011年wei[6]等薈萃分析了1995——2010年35個(gè)CAG方案的臨床研究，結(jié)果顯示CAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML患者的CR率為60%，與治療新診斷AML（CR率為56.7%）相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Ara-C是治療復(fù)發(fā)難治性AML最有效的藥物之一，作為細(xì)胞周期特異性化療藥，主要作用于細(xì)胞周期S期，進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，可抑制DNA聚合酶的活性并抑制二磷酸脫氧胞苷的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制細(xì)胞DNA聚合及合成，發(fā)揮誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡及干擾細(xì)胞的增殖作用[7]。由于AML細(xì)胞高表達(dá)G-CSF受體，而G-CSF可使AML細(xì)胞由靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期增殖期，從而延長(zhǎng)其暴露于化療藥物下的時(shí)間，體外藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過G-CSF預(yù)處理后可提高AML細(xì)胞內(nèi)三磷酸阿糖胞苷水平，更利于增強(qiáng)化療藥物誘導(dǎo)AML細(xì)胞的程序性死亡及化療藥發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。2003年第45屆ASH肯定了在AML化療前加用G-CSF預(yù)激方案治療的臨床價(jià)值[8]。ACR是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，在低濃度時(shí)具有嵌入DNA雙股螺旋結(jié)構(gòu)及誘導(dǎo)分化AML細(xì)胞的作用，可影響DNA聚合酶的功能，聯(lián)合Ara-C應(yīng)用具有協(xié)同抗AML效應(yīng)。

相比較傳統(tǒng)預(yù)激方案，改良三藥聯(lián)合預(yù)激方案增加了化療藥物高三尖杉酯堿（HHT），HHT由國(guó)內(nèi)學(xué)者首先用于臨床，作為細(xì)胞周期非特異性藥物，其治療白血病的作用機(jī)制涉及通過抑制白血病細(xì)胞的端粒酶量而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化、抑制蛋白合成，并可將細(xì)胞阻滯于S期等[9]。研究提示可增強(qiáng)Ara-C的作用。我們對(duì)15例難治復(fù)發(fā)性AML采用改良預(yù)激方案治療，結(jié)果顯示CR率46.7%，PR率33.3%，總有效率80%，強(qiáng)調(diào)藥物作用的合理搭配，能更有效的清除AML細(xì)胞，提高緩解率，治療效果顯著；而造血系統(tǒng)及非造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)并沒有相應(yīng)增加，癥狀輕微，患者大多可耐受。治療過程中的并發(fā)癥少、早期死亡率低，可以延長(zhǎng)患者生存期，是一種較安全、易耐受的治療方案。改良預(yù)激方案治療復(fù)發(fā)難治性AML的療效顯著，并沒有增加感染發(fā)生機(jī)會(huì)及輸血的數(shù)量，且治療方案便宜、經(jīng)濟(jì)，相應(yīng)支持治療費(fèi)用低，更易被患者所接受。但由于本組病例數(shù)偏少，療效及不良反應(yīng)尚有待于擴(kuò)大病例數(shù)量、進(jìn)行臨床觀察并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

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