SymplicityTM器械特征及臨床研究進(jìn)展

李浪，黃江南

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

心血管內(nèi)科，廣西 南寧 530021

SymplicityTM器械特征及臨床研究進(jìn)展

李浪，黃江南

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

心血管內(nèi)科，廣西 南寧 530021

微創(chuàng)射頻腎去神經(jīng)術(shù)是一項(xiàng)新的高血壓治療技術(shù)，就是將射頻導(dǎo)管經(jīng)皮穿刺經(jīng)股動(dòng)脈進(jìn)入雙側(cè)腎動(dòng)脈管腔，對(duì)腎臟交感神經(jīng)進(jìn)行消融。Howard Levin 和 Mark Gelfand首次提出經(jīng)導(dǎo)管去腎神經(jīng)術(shù)治療高血壓的可行性[1]。交感神經(jīng)的傳入和傳入神經(jīng)束經(jīng)過(guò)腎動(dòng)脈，通過(guò)腎動(dòng)脈管腔內(nèi)射頻能量的傳導(dǎo)，可以對(duì)其進(jìn)行消融。在可靠的降壓藥物開(kāi)發(fā)出來(lái)之前，外科交感神經(jīng)切除術(shù)被的用于治療嚴(yán)重的高血壓患者，以減少交感神經(jīng)升壓作用引起的血管收縮。盡管交感神經(jīng)切除術(shù)可以提高生存率，但是外科手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高，而且由于這種手術(shù)非特異性的阻斷交感神經(jīng)，其他并發(fā)癥也很常見(jiàn)，而腎交感神經(jīng)阻斷被認(rèn)為沒(méi)有明顯這類(lèi)并發(fā)癥。在多種高血壓模型中，腎臟交感神經(jīng)活性被激活，腎臟交感神經(jīng)切除術(shù)可以很好的阻止高血壓的進(jìn)展。最初的血管內(nèi)去腎神經(jīng)術(shù)就是基于這此和原發(fā)性高血壓患者中確實(shí)存在腎臟交感活性激活。

1 SymplicityTM簡(jiǎn)介

SymplicityTM是第一個(gè)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并通過(guò)歐盟CE認(rèn)證進(jìn)行臨床治療的射頻導(dǎo)管消融腎去交感化治療系統(tǒng)，早期由美國(guó)Ardian公司研發(fā)，后來(lái)該公司被美敦力公司收購(gòu)。SymplicityTM系統(tǒng)的消融導(dǎo)管為6F，具備微創(chuàng)消融的各種屬性，尖端具有射頻電極并塑形成特殊彎曲使電極可與腎動(dòng)脈壁良好接觸。導(dǎo)管手柄可操控導(dǎo)管頭部作90°旋轉(zhuǎn)，以較準(zhǔn)確地控制消融點(diǎn)在腎動(dòng)脈內(nèi)的空間分布。作為系統(tǒng)主機(jī)的射頻信號(hào)發(fā)生器輸送低功率射頻能量（見(jiàn)圖1），并具有自動(dòng)程控和阻抗監(jiān)測(cè)控制功能，以提高治療的安全性。

圖1 經(jīng)典的SymplicityTM腎去交感消融導(dǎo)管及射頻信號(hào)發(fā)生器

2 臨床研究進(jìn)展

微創(chuàng)去腎交感治療進(jìn)行最早和最具系統(tǒng)性的臨床試驗(yàn)是SymplicityHTN系列研究[2]，早期的SymplicityHTN研究主要由澳大利亞Monash大學(xué)的Henry Krum主持。早期使用Symplicity射頻導(dǎo)管進(jìn)行消融的隨機(jī)試驗(yàn)，入選患者必須是頑固性的原發(fā)性高血壓，且入選標(biāo)準(zhǔn)要比國(guó)際上的血壓控制標(biāo)準(zhǔn)高（要使用3種或3種以上的降壓藥物，診所血壓仍然＞160/90 mmHg，而不是通常的140/90 mmHg）。射頻的能量被傳遞在一個(gè)90°的扇形區(qū)域，然后逐漸擴(kuò)張至雙側(cè)腎動(dòng)脈全周。傳入和傳出腎神經(jīng)均橫穿腎動(dòng)脈，位于腎動(dòng)脈外膜，或僅分布在腎動(dòng)脈外膜外。在豬的研究中表明，腎動(dòng)脈腔內(nèi)足夠及最優(yōu)化的射頻能量傳導(dǎo)，能夠選擇性的消融腎神經(jīng)，并且對(duì)腎血管壁的損害最小。因?yàn)槟I神經(jīng)比其它動(dòng)脈壁上的神經(jīng)對(duì)熱量更加敏感。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和一項(xiàng)試驗(yàn)性研究旨在證明射頻消融去腎神經(jīng)術(shù)能夠起到“腎交感神經(jīng)切除”的作用，能夠降低血壓，而且對(duì)高血壓病人是安全的，這些目前都已經(jīng)得到證明。通過(guò)測(cè)定腎臟釋放的去甲腎上腺素，證明這種去腎交感神經(jīng)作用確實(shí)存在。在這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，6個(gè)月后平均診所血壓下降32/12 mmHg（P＜0.001）。而在試驗(yàn)性研究中，隨訪(fǎng)時(shí)間更長(zhǎng)，達(dá)到2年。2年中血壓的下降的效果是持續(xù)的，并沒(méi)有因?yàn)闀r(shí)間的延長(zhǎng)而減弱，到了第24個(gè)月時(shí)，平均血壓降幅達(dá)到32/14 mmHg。這種長(zhǎng)期的降壓效果表明，即使是存在腎交感神經(jīng)再生，也不能減少這項(xiàng)手術(shù)在血壓下降上的獲益。但不足的是，這項(xiàng)試驗(yàn)中只有40%的患者進(jìn)行了動(dòng)態(tài)血壓的監(jiān)測(cè)，這一遺憾將在后續(xù)的US試驗(yàn)中得到彌補(bǔ)。US試驗(yàn)可能納入假手術(shù)組，以明確前面試驗(yàn)觀察到的血壓下降是否是腎去神經(jīng)術(shù)所帶來(lái)的安慰效應(yīng)。

歐洲心臟病學(xué)會(huì)最近發(fā)病關(guān)于導(dǎo)管消融腎去交感化治療的專(zhuān)家共識(shí)，系統(tǒng)介紹了SymplicityHTN臨床研究[3]。SymplicityHTN-1和SymplicityHTN-2分別為初始的概念-證據(jù)試驗(yàn)和多中心、前瞻、隨機(jī)臨床試驗(yàn)[4,5]，分別證實(shí)了經(jīng)導(dǎo)管射頻消融腎去交感化治療頑固性高血壓的可行性、安全性和兩年隨訪(fǎng)有效性的結(jié)果。近期公布Symplicity到期的小樣本非隨機(jī)3年的隨訪(fǎng)結(jié)果證實(shí)了降壓效果的持續(xù)性（-33/-19mmHg, n=34）[6]。在32例家庭自測(cè)血壓亞組，血壓下降為20/12 mmHg（P＜0.0001），而對(duì)照組血壓變化為2/0 mmHg。雖然腎去交感化后，24 h動(dòng)態(tài)血壓降低小于診室血壓(i.e. 11/7 mmHg; P= 0.007, n = 20)。在6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，仍有84%的患者收縮壓下降＞10 mmHg達(dá)到定義為有效的標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際上，很少有患者在去交感治療后血壓立即下降。通常幾周到幾月后血壓發(fā)生顯著反應(yīng)，提示交感神經(jīng)的重新調(diào)整是一個(gè)緩慢的過(guò)程。

那么去腎神經(jīng)術(shù)在非重度頑固性高血壓中的效果如何？德國(guó)Erlangen大學(xué)醫(yī)院Roland E教授等2013年5月發(fā)表去腎神經(jīng)術(shù)在非重度頑固性高血壓中的效果的研究。非重度或中度頑固性高血壓入選標(biāo)準(zhǔn)：成年頑固性高血壓患者（按照2003年JNC-7和2007年ESC高血壓指南定義）；持續(xù)的診所血壓≥140/90 mmHg和＜160/100 mmHg；入選前必須規(guī)律服用降壓藥物治療至少2個(gè)月。在入選的36例患者中，腎動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)后6個(gè)月診所血壓及動(dòng)態(tài)血壓顯著下降，分別下降17.6/8.8 mmHg、14.1/6.6 mmHg。

美敦力公司在Symplicity單電級(jí)消融導(dǎo)管的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了SymplicitySpyralTM多電極腎去神經(jīng)系統(tǒng)（圖2），系統(tǒng)設(shè)計(jì)的目的是減少手術(shù)時(shí)間，但療效和成功率與已被證明的初代Symplicity Flex腎去神經(jīng)系統(tǒng)相似。SymplicitySpyra產(chǎn)品特點(diǎn)：1分鐘的消融周期；4個(gè)電極，每個(gè)均為獨(dú)立電極，可選擇性進(jìn)行消融；兼容6F導(dǎo)管；操作性好，無(wú)遲滯感；操作的一致性好；迅速的能量傳遞。

圖2 新一代的SymplicitySpyral多電極去腎交感化射頻消融導(dǎo)管及其在消融時(shí)的放射影像

SymplicitySpyral多電極去腎神經(jīng)系統(tǒng)可行性研究目前正在進(jìn)行中，其目的是對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)測(cè)，評(píng)測(cè)指標(biāo)為手術(shù)急性期的安全性，最初入選43人（入選標(biāo)準(zhǔn)：診所收縮壓≥160 mmHg；2型糖尿病≥150 mmHg；使用3種或3種以上藥物；腎小球率過(guò)濾≥45ml/min），進(jìn)行腎動(dòng)脈造影，如果腎動(dòng)脈直徑≥4mm，狹窄小于50%，之前未行腎動(dòng)脈支架或血管成型術(shù)，則手術(shù)治療，最終29例病歷入選。每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次，隨訪(fǎng)3年。

Symplicity的系列臨床研究正在進(jìn)一步豐富和完善。已完成或正在隨訪(fǎng)的研究包括：Symplicity NTH-1 ：為非隨機(jī)對(duì)照研究，入選病歷153例，隨訪(fǎng)3年；Symplicity NTH-2：1：1隨機(jī)對(duì)照研究，入選病歷106例，隨訪(fǎng)2年。計(jì)劃或正在注冊(cè)中的研究：Symplicity NTH-3 ：2:1隨機(jī)對(duì)照研究，入選病歷530例(注冊(cè)中)；SymplicityHF：可行性研究，入選病歷40例(注冊(cè)中)；Global SymplicityHF Registry:前瞻性研究，入選5000例(注冊(cè)中)；Symplicity NTH-Japan: 1：1隨機(jī)對(duì)照研究，入選病歷100例(注冊(cè)中)Symplicity NTH-4：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（計(jì)劃中）；Symplicity NTH-India: 1：1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入選病歷40例（計(jì)劃中）。

3 結(jié)論與展望

目前全球每年大約有2260萬(wàn)例介入手術(shù)，冠脈造影60萬(wàn)例/年，血管造影 50萬(wàn)例/年，PCI、PTA（經(jīng)皮血管腔內(nèi)血管成形術(shù)）、血管內(nèi)支架植入20萬(wàn)～40萬(wàn)例/年，而CRT、房顫消融、結(jié)構(gòu)性心臟病、瓣膜性心臟病等介入手術(shù)每年不到10萬(wàn)例，腎動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)目前開(kāi)展更是少之又少。但是傳統(tǒng)的心臟及血管介入手術(shù)每年增長(zhǎng)率甚微，房顫消融、結(jié)構(gòu)性心臟病、瓣膜性心臟病的介入手術(shù)充滿(mǎn)前景。而腎動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)則更具潛力，預(yù)計(jì)到2020年，腎動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)手術(shù)例數(shù)將是PCI的2倍，高血壓的介入治療將會(huì)帶來(lái)50億美元的經(jīng)濟(jì)收入。

盡管之前已經(jīng)確定腎去神經(jīng)術(shù)可以用于藥物抵抗性的頑固性高血壓的治療，但是安全性仍然是最重要。腎去神經(jīng)術(shù)的并發(fā)癥極少，最常見(jiàn)的是股動(dòng)脈穿刺部位的血腫（但較罕見(jiàn)，發(fā)生率僅為2%）和腎動(dòng)脈夾層需置入腎動(dòng)脈支架(在所有手術(shù)病例中僅有2例，發(fā)生率不足1%)。目前最長(zhǎng)術(shù)后隨訪(fǎng)已超過(guò)了3年，在腎動(dòng)脈消融處未發(fā)現(xiàn)明確的腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈瘤、以及新發(fā)的腎動(dòng)脈硬化損害。同時(shí)去腎神經(jīng)術(shù)并沒(méi)有使得腎功能急劇惡化，反而在使用藥物治療的對(duì)照組中患者的腎功能出現(xiàn)輕微下降。去腎神經(jīng)術(shù)的安全性和有效性已經(jīng)明確，現(xiàn)在我們需要更多臨床預(yù)后的數(shù)據(jù)。

[1] Howard R Levin,Mark Gelfand．Renal nerve stimulation method and apparatus for treatment of patients,US7162303 B2[P]．2007-01-09．

[2] David E Kandzari,Deepak L Bhatt,Paul A Sobotka,et al．Catheter-Based Renal Denervation for Resistant Hypertension:Rationale and Design of the SYMPLICITY HTN-3 Trial[J]．Clinical Cardiology,2012,35(9):528-535．

[3] Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation[J]． European Heart Journal doi:10．1093/eurheartj/eht154

[4] Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,et al． Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J]．Lancet, 2009,373(9671):1275-81．

[5] SymplicityHTN-2 Investigators．Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The SymplicityHTN-2 Trial):a randomised controlled trial． Lancet, 2010,376(9756):1903-9．

[6] Henry Krum,Markus Schlaich,Paul Sobotka,et al．TCT-12 Long-term Follow-up of Catheter-based Renal Denervation For Resistant Hypertension Confirms Durable Blood Pressure Reduction[J]． J Am CollCardiol,2012,60(17_S):．

Characteristics and Research Progress of SymplicityTMSystem

LI Lang, HUANG Jiang-nan
Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning Guangxi 530021, China

去腎神經(jīng)術(shù)治療高血壓已經(jīng)被多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其安全性和有效性，SymplicityTM是第一個(gè)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并通過(guò)歐盟CE認(rèn)證進(jìn)行臨床治療的射頻導(dǎo)管消融腎去交感化治療系統(tǒng)，它包括單極和多極消融導(dǎo)管系列。近期關(guān)于SymplicityTM導(dǎo)管相關(guān)的臨床試驗(yàn)證實(shí)，消融后血壓可明顯降低，且并發(fā)癥發(fā)生率維持在較低水平。更多的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，本文就SymplicityTM的特征及臨床研究進(jìn)展作一闡述。

頑固性高血壓；去腎交感神經(jīng)術(shù)；射頻消融導(dǎo)管系統(tǒng)

Catheter-based renal denervation (RDN) has become a novel technique for the treatment of resistant hypertension. SymplicityTMSystem is the frst application applied to clinical trials for the treatment of hypertension. The system has passed the EU's CE certifcation. The safety and effcacy of the system have been proved in many clinical trials. More clinical trials and long-term follow-up are ongoing. This review will focus on the characteristics and relevant clinical trials of the radiofrequency ablation catheter system.

resistant hypertension; renal sympathetic denervation, radiofrequency ablation catheter system

R197.39；R544.1

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.05.002

1674-1633(2014)05-0005-03

2013-11-23

修回日期：2014-02-25