雄黃為主治療中高危骨髓增生異常綜合征療效觀察

劉學永 王劍鵬 袁雪梅 李 青 徐文江 賈學軍 霍艷芃 邸海俠 喬子劍 楊淑蓮

（中國中醫(yī)血液專病醫(yī)療中心河北省廊坊市中醫(yī)院，河北 廊坊 065000）

雄黃為主治療中高危骨髓增生異常綜合征療效觀察

劉學永 王劍鵬 袁雪梅 李 青 徐文江 賈學軍 霍艷芃 邸海俠 喬子劍 楊淑蓮

（中國中醫(yī)血液專病醫(yī)療中心河北省廊坊市中醫(yī)院，河北 廊坊 065000）

目的觀察以雄黃為主配合扶正祛邪中藥治療中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床療效及主要不良反應(yīng)。方法應(yīng)用雄黃加扶正祛邪中藥治療中高危MDS 11例，療程為3個月，觀察治療前后臨床癥狀、外周血象和骨髓像變化，評價療效。結(jié)果治療后臨床癥狀、外周血象及骨髓像有明顯改善。完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR）2例，骨髓完全緩解（MCR）伴血液學進步（HI）5例，穩(wěn)定1例，失敗1例。有效率81.82％，完全緩解率18.18％。治療后血常規(guī)及骨髓中病態(tài)造血及原始細胞比率均較治療前明顯改善（P＜0.05）。本組11例病例未出現(xiàn)明顯骨髓抑制，其他非血液學不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、感染（呼吸道、肛周、腸道和泌尿系等）和心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等亦較輕微。結(jié)論以雄黃為主配合扶正祛邪中藥治療中高危MDS有較好臨床效果。

雄黃中高危骨髓增生異常綜合征扶正祛邪中醫(yī)藥治療

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組克隆性造血干細胞疾病，其生物學特征是骨髓髓系細胞（紅系細胞、粒單系細胞、巨核細胞）發(fā)育異常和無效造血，發(fā)育異?？砂橛性技毎龆?。臨床特點為骨髓中造血細胞增多伴有明顯形態(tài)異常，可有原始細胞增多，而外周血中血細胞減少。本病治療困難，預(yù)后及轉(zhuǎn)歸較差。筆者以雄黃為主配合扶正祛邪中藥治療中高危骨髓增生異常綜合征11例，取得較好療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2009年1月至2010年10月在廊坊市中醫(yī)院門診及住院治療的患者11例。臨床診斷及IPSS分組均符合中高危MDS的診斷標準［1-2］，無合并嚴重心肺疾患、嚴重肝腎功能不全、嚴重代謝性疾病及其他惡性腫瘤。其中男性6例，女性5例，年齡36～74歲，平均年齡55.3歲。按WHO分型：治療組中難治性貧血伴原始細胞增多-Ⅰ（RAEB-Ⅰ）5例，難治性貧血伴原始細胞增多-Ⅱ（RAEB-Ⅱ）6例。按IPSS分組，中危-Ⅱ7例，高危4例。中醫(yī)辨證分型為邪毒內(nèi)蘊、氣陰兩虛、夾瘀者5例，癥見面色蒼白，心悸氣短，神疲乏力，少氣懶言，食少納呆，口燥咽干，腰膝酸軟，手足心熱，自汗盜汗，舌質(zhì)淡或淡紅，苔薄白或少苔，脈細數(shù)。夾瘀者兼見痛如針刺，痛有定處，拒按，腹中可及癥瘕痞塊，舌質(zhì)淡暗，脈澀。夾痰者1例，癥見夾痰者兼見胸悶不舒，嘔吐痰涎，頭暈?zāi)垦＃岛笋ОO，舌質(zhì)淡，苔白膩，脈滑。無瘀無痰者5例。

1.2 治療方法貧血嚴重者予以輸濃縮紅細胞，出血者用止血藥及輸注新鮮血小板，感染者予以抗生素輸注。予雄黃粉（裝膠囊，每粒1 g）每次1粒，口服，每日2次。服藥3周，停1周，1個月為1療程，治療3個療程停藥。同時依中醫(yī)辨證分型服用扶正祛邪中藥，基本方組成：太子參20～25g，黃芪20～25g，天冬15～20g，五味子10～20g，女貞子15～20g，黃精10～20g，生地黃20～25g，白花蛇舌草25～30g，黃藥子10～15g，半枝蓮15～20g，大黃6～9g，甘草6～10g。隨癥加減。高熱者加羚羊角粉1 g或水牛角30g，生石膏20g，連翹12g，蒲公英20 g以清熱涼血；夾瘀者加桃仁10g，三棱10g，莪術(shù)10g，赤芍10g，丹參15 g以活血化瘀；夾痰者加昆布12g，夏枯草12g，瓜蔞15g，土貝母20g，鱉甲15 g以祛痰軟堅散結(jié)；出血者加紫草20g，茜草15g，白茅根30g，阿膠10 g以止血。每日1劑，水煎服，連服3個月。

1.3 觀察指標治療3個月后，觀察患者治療前后臨床癥狀和體征，如感染、發(fā)熱﹑惡心嘔吐等不良反應(yīng)。相關(guān)的輔助檢查如肝腎功能、心肌酶、心電圖、胸片、血常規(guī)及骨髓像等變化，記錄不良反應(yīng)事件的發(fā)生。不良反應(yīng)的評估方法參照WHO化療急性與亞急性不良反應(yīng)分級表。

1.4 療效評價療效評價標準按照2001年MDS國際工作組療效標準［2-3］。完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、骨髓完全緩解（MCR）伴血液學進步（HI）、穩(wěn)定和失敗。達到CR、PR、MCR伴HI為治療有效，穩(wěn)定和失敗者為治療無效。

2 結(jié)果

2.1 治療后患者療效評價治療結(jié)束后，11例患者中

CR 2例，PR 2例，MCR伴HI5例，穩(wěn)定1例，失敗1例。CR率18.18％，有效率81.82％。CR的病例中中危-Ⅱ1例，高危1例，1例為RAEB-Ⅰ型，1例為RAEB-Ⅱ型。中危-Ⅱ組7例中6例有效，有效率85.71％，高危組4例中3例有效，有效率75.00％。RAEB-Ⅰ型5例中4例有效，有效率80.00％，RAEB-Ⅱ型6例中5例有效，有效率83.33％。

2.2 治療前后血常規(guī)變化比較見表1。治療前后血細胞均有所改善，治療后WBC、HGB、PLT經(jīng)較治療前有明顯差異（P＜0.05）。

2.3 治療前后骨髓中病態(tài)造血及原始細胞比率的變

表1 治療血常規(guī)變化比較（±s）

表1 治療血常規(guī)變化比較（±s）

與治療后比較，*P＜0.05。下同。

時期WBC（×109/L）Hb（g/L）BPC（×109/L）治療前2.15±0.36*52.63±10.45*42.53±11.53*治療后4.37±0.59 88.26±19.27 92.51±15.21

化比較見表2。治療前后骨髓粒、紅、巨系病態(tài)造血及原始細胞比率比較均有明顯差異（P＜0.05），表明雄黃為主中藥可使病態(tài)造血減輕，有促進細胞向成熟分化，減少原始細胞數(shù)量，糾正造血缺陷的作用。

2.4 不良反應(yīng)本組11例病例未出現(xiàn)明顯骨髓抑制，其他非血液學不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、感染（呼吸道、肛周、腸道和泌尿系等）和心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等亦較輕微。其中，骨髓抑制0度5例，Ⅰ度6例；發(fā)熱0度5例，Ⅰ度4例，Ⅱ度2例；胃腸道反應(yīng)0度7例，Ⅰ度4例；肝功能0度9例，Ⅰ度2例；肝功能異常0度9例，Ⅰ度2例；心臟毒性0度11例。腎功能異常0度10例，Ⅰ度1例；神經(jīng)系統(tǒng)異常0度11例。

表2 治療骨髓中病態(tài)造血及原始細胞比率的變化比較（％，±s）

表2 治療骨髓中病態(tài)造血及原始細胞比率的變化比較（％，±s）

時期巨核系原始細胞治療前11.7±5.9*10.3±7.8*治療后5.8±3.7 3.4±2.5紅系粒系24.7±10.2*18.3±6.4* 10.1±9.6 13.5±8.1

3 討論

目前普遍認為MDS的本質(zhì)是一種造血細胞逐步由正常至間變，進而向白血病轉(zhuǎn)化并同時伴有形態(tài)學改變（病態(tài)造血）和造血功能異常（無效造血）的疾病，即良性、間變和惡性造血克隆在MDS共存，治療關(guān)鍵在于根除MDS異常造血克隆，恢復(fù)正常造血。MDS患者惡性克隆中的某些細胞仍保留分化潛能，是應(yīng)用誘導分化治療MDS理論基礎(chǔ)。

中醫(yī)學認為雄黃辛、溫、有毒，歸肝、大腸經(jīng)，具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功用，用于癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾，多作為外用藥使用。現(xiàn)代醫(yī)學認為雄黃內(nèi)服具有抗腫瘤作用。國內(nèi)許多學者應(yīng)用含雄黃復(fù)方制劑（牛黃解毒片、六神丸、抗白丹、慢粒片、青黃散、復(fù)方青黛片等）或單味雄黃治療急性髓系白血病、慢性粒細胞白血病以及骨髓增生異常綜合征等惡性血液病，尤其是治療急性早幼粒細胞白血病，取得了非常滿意的效果。近年來對雄黃的深入研究發(fā)現(xiàn)，雄黃可通過影響B(tài)cl-2和Bax凋亡相關(guān)蛋白表達，從而誘導白血病細胞（NB4、MR2、HL-60等）發(fā)生凋亡，促進白血病細胞分化成熟，并可誘導多藥耐藥K562細胞凋亡逆轉(zhuǎn)白血病細胞耐藥［4-6］，同時雄黃也可通過抑制細胞DNA、RNA合成、阻抑周期轉(zhuǎn)換、抑制腫瘤血管新生及增強機體的免疫功能等多種因素發(fā)揮抗腫瘤作用，誘導MDS異常造血克隆分化，恢復(fù)正常造血［7-9］。從而提高MDS的療效及延長患者的生存期，減緩中高危MDS向白血病轉(zhuǎn)變的進程，具有十分重要的臨床意義。

扶正祛邪中藥具有補腎益氣養(yǎng)陰，活血解毒、祛瘀止血、止痛、降逆止嘔的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，可扶助正氣，調(diào)整臟腑功能，提高機體免疫能力，減輕化療后藥物對機體的損害，而且能提高機體對化療藥物的敏感性，增強和鞏固治療效果［2］。近代藥物研究證明，白花蛇舌草、黃藥子等清熱解毒藥物具有抗癌細胞作用，可與化療藥物協(xié)同發(fā)揮治療效應(yīng)，并能增加機體抗感染能力，防治化療中常易出現(xiàn)的感染傾向［10］。

本組11例患者，結(jié)果CR率達18.18％，有效率81.82％，在治療過程中無嚴重骨髓抑制發(fā)生，非血液系毒性較少，無明顯胃腸道反應(yīng)，無一例心、肝、腎、神經(jīng)毒性發(fā)生，感染發(fā)生率低。雄黃價格低廉，在治療劑量內(nèi)無明顯毒副作用，與扶正祛邪中藥聯(lián)合治療MDS療效滿意，無明顯骨髓抑制，不致外周血象明顯降低，又避免了化療的不良反應(yīng)，可明顯減少患者的總治療費用，改善了MDS患者的生活質(zhì)量，但遠期療效有待大宗病例進一步觀察。

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R551.3

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1004-745X（2014）01-0158-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.01.084

2013-07-10）