朱莉的手術(shù)與基因檢測

王丹　譚嘉

日前，好萊塢影星安吉麗娜·朱莉因預(yù)防性切除雙乳，首次登上美國《時代》周刊人物封面，明星效應(yīng)讓乳腺癌、基因檢測等醫(yī)療術(shù)語一夜之間走進(jìn)千家萬戶。

石激起千層浪，有人涌入基因檢測公司，定制“安吉麗娜·朱莉套餐”；更有“勇敢者”企圖效仿朱莉，對自己身體開刀“先發(fā)制敵”……

多數(shù)專家喜憂參半。喜的是“安吉麗娜·朱莉效應(yīng)”讓基因檢測這一技術(shù)得到了前所未有的關(guān)注，也讓乳腺癌的預(yù)防理念得以推廣；憂的是凡事過猶不及，盲目效仿，可能會攪亂本就無章可循的基因檢測市場。

專家直言，當(dāng)前，很多人能夠放眼望到基因檢測光明的未來，但卻沒有低頭留意阻礙這一技術(shù)前進(jìn)的諸多問題。解決這些問題，才能真正還這一“朝陽產(chǎn)業(yè)”以陽光。

1.規(guī)范之殤

一個產(chǎn)業(yè)就像一顆茁壯成長的大樹一樣，需要嚴(yán)格的規(guī)范加以約束，去除多余的枝杈。但從基因組計劃結(jié)束，到當(dāng)前基因檢測服務(wù)遍布網(wǎng)絡(luò)，我國相關(guān)的規(guī)范遲遲沒有出臺。

在采訪期間，記者致電多家體檢機(jī)構(gòu)以及基因檢測公司，詢問是否可以檢測BRCA1/2基因。其中，在與一家知名體檢機(jī)構(gòu)銷售人員溝通時被告知，他們現(xiàn)在正在做“女性腫瘤基因檢測套餐”的促銷活動，包括鼻咽癌、食管癌、乳腺癌等11種癌癥，價格只需2000多元，效果堪比安吉麗娜·朱莉所做的基因檢測項目。記者再三追問，銷售人員也沒有告知檢測的究竟是哪些基因。

隨后，記者致電迪諾基因首席技術(shù)官白玉杰教授。他直言，從低廉的價格分析，商家推銷的檢測基因有可能是大量初級易感基因，包括抗氧化基因、解毒基因等。只能進(jìn)行風(fēng)險評估，并不能與疾病建立直接聯(lián)系。

白玉杰告訴記者，目前使用基因檢測主要分為3類：風(fēng)險評估、輔助診斷以及用藥指導(dǎo)。市場上又以第一類檢測更為多見，其中涉及“致病基因”與“易感基因”兩個不同概念。前者是指明確會引發(fā)疾病的基因，例如FGFR3突變導(dǎo)致的遺傳性侏儒癥，BRCA1/2會引發(fā)乳腺癌等；后者只是相對的統(tǒng)計學(xué)概念，與疾病本身并無必然聯(lián)系。

“混淆易感基因和致病基因的概念，是很多商家招攬生意常用的伎倆。”白玉杰說，易感基因通常只需設(shè)定兩組人群，一組為患者，一組為健康對照組，在進(jìn)行基因測序后，比較兩組人群基因差異，一旦發(fā)現(xiàn)某個基因在兩組間存在顯著性差異，則可視其為易感基因。而要確定該基因為致病基因，還需要進(jìn)行前瞻性研究、跟蹤性研究、建立動物模型等進(jìn)一步研究。“正因為易感基因研究過程簡單，更新快，因此很多商家為了追求數(shù)量，往往將一些針對其他人種、單一地區(qū)甚至只有少數(shù)人參與的研究結(jié)果匆匆納入基因檢測范疇，導(dǎo)致市場混亂，檢測結(jié)果毫無依據(jù)。”

“選擇的基因是否有其科學(xué)證據(jù)，只是衡量一項基因檢測是否合理的第一步，”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院遺傳與基因組醫(yī)學(xué)中心主任祁鳴告訴記者，此外，要考慮臨床效益和可能的風(fēng)險，即檢測結(jié)果對病人是否有幫助，基因檢測該不該做；考慮時間性問題，該什么時候做；檢測費(fèi)用的性價比也是需考量的因素；最后是可信度，即檢測機(jī)構(gòu)可靠，由真正的專家?guī)ьI(lǐng)接受過正規(guī)培訓(xùn)的技術(shù)人員在設(shè)備先進(jìn)管理良好的實驗室完成。

“上述這些問題都需要有相關(guān)規(guī)范監(jiān)督約束。但很遺憾，我們國家相關(guān)的工作進(jìn)行的太過緩慢。”據(jù)祁鳴介紹，當(dāng)前我國頒布的、與基因檢測有關(guān)的規(guī)范僅有原衛(wèi)生部2007年6月印發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗項目目錄》以及《臨床基因擴(kuò)增實驗室》等文件，一方面上述規(guī)定與涉及臨床遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、基因組學(xué)、遺傳咨詢的理論和技術(shù)的臨床基因檢測學(xué)科要求相去甚遠(yuǎn)；另一方面，對于魚龍混雜的基因檢測商業(yè)市場而言，約束效力近乎為零。

而在美國，對于基因檢測人員、管理、硬件水平、具體操作項目等都分別有相關(guān)的資質(zhì)認(rèn)證。例如，美國ACMG（遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院）專門制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)入規(guī)范，包括認(rèn)證從業(yè)人員資格；CLIA（臨床實驗室促進(jìn)修正法案）認(rèn)證實驗室資格，CAP（美國病理學(xué)院）專門審查實驗室是否運(yùn)作正常。此外，由多個實驗室檢測的項目，要由CAP定期室間檢查；而由某個實驗室獨(dú)自檢測的項目，要提供自身的管理制度、操作方法等相關(guān)信息，在州政府備案，接受管理。截至目前，美國臨床基因檢測實驗室約有600個。

“美國的一些規(guī)范內(nèi)容，我們都可以直接借鑒甚至引用，但需要政府下定決心，進(jìn)行政策性引導(dǎo)。”祁鳴表示，只有創(chuàng)造一個有序的法制環(huán)境，才能最大限度地保護(hù)公眾利益，最終實現(xiàn)公眾、產(chǎn)業(yè)以及從業(yè)人員的多方共贏。

2.價格之困

“一些小公司低于成本價的惡性競爭，讓很多正規(guī)公司失去了生存手段。除此之外，某些‘拍腦袋定價也讓很多人不得不放棄對這一‘朝陽產(chǎn)業(yè)的熱情。”專家如是說。

祁鳴直言，他曾經(jīng)參加過某些省（市）對于基因檢測價格的專家討論會。其間，一些政府官員對于昂貴的報價不作任何調(diào)研，只憑一句“價格太高，老百姓接受不了”就將價格殺到一半。“這樣無視檢測成本，會把這項技術(shù)扼殺在搖籃里。”

祁鳴告訴記者，目前北京市官方報價，一個位點(diǎn)/區(qū)域的測序檢測價格為500元，浙江省定為600元，廣東省定為300元，而以BRCAl為例，一個基因就包含20多個區(qū)域（外顯子），最高價與最低價在理論上就相差了6000多元。而實際上，由于市場競爭以及一些小公司低廉價格的沖擊，目前平均價格也僅為2000元～3000元。“我們在檢測中，往往只收前幾個比較重要位點(diǎn)的價錢，很多位點(diǎn)就當(dāng)做免費(fèi)了。”祁鳴說。

除此之外，沒有收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，甚至沒有納入臨床檢測范疇，讓很多有能力開展上述檢測服務(wù)的正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)也“躊躇不前”。

據(jù)了解，北京協(xié)和醫(yī)院多年前便有能力開展基因檢測服務(wù)，但苦于沒有收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。直到2011年，才終于在國家發(fā)改委備案，正式開展K-ras基因、BRCAlk2以及P53四項基因檢測服務(wù)，收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)分別定為1500元、3000元和2100元。

“但一些對于臨床治療具有重要參考價值的新基因檢測項目，比如用于乳腺癌個體化治療的21基因檢測，現(xiàn)在主管部門還沒有批準(zhǔn)作為臨床檢驗項目，也就沒有相應(yīng)的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任徐兵河說，醫(yī)院不能開展，患者只能自行到院外找商業(yè)性檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行價格不菲的檢測，再拿著檢驗結(jié)果來找醫(yī)生。“對于院外檢測結(jié)果的準(zhǔn)確度，我們無從掌握。”

在采訪中，記者獲悉，目前由原衛(wèi)生部審批的在臨床能夠開展的基因檢測項目只有20余個，雖然這些基因無一例外有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，同時對臨床診斷或治療決策有直接意義。但相比于美國2900多個臨床檢測基因懸殊巨大。

對此，也有專家表示，其實價格缺失只是基因檢測市場混亂的外在表現(xiàn)，要理順整個產(chǎn)業(yè)，首先需要相關(guān)部門加快審批，讓已經(jīng)證實確切有效的基因檢測項目盡快上馬，其次要梳理不同基因檢測手段的標(biāo)準(zhǔn)化流程，最后則是集合該領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行商議，確定合理價格。

3.人才之惑

人才是任何個產(chǎn)業(yè)的發(fā)展之本。在采訪中，專家表示，在基因檢測領(lǐng)域，除了科研單位具備少量專業(yè)化人才外，應(yīng)用機(jī)構(gòu)、基因科學(xué)普及講座、基因檢測市場推廣、基因報告解讀、基因門診治療都面臨人才短缺之困。“沒有人才支撐，要提高基因檢測的知曉率，讓更多的人認(rèn)識基因、體驗基因、享受基因科技成果帶來的好處，只能是紙上談兵。”祁鳴說，當(dāng)前架起基因檢測技術(shù)與公眾之間溝通橋梁的復(fù)合型人才最為缺乏。

在采訪中，有專家為記者講了這樣一個案例：某健康者經(jīng)過基因檢測發(fā)現(xiàn)自己攜帶一種帕金森疾病的易感基因，通過公司提供的資料以及網(wǎng)絡(luò)相關(guān)搜索結(jié)果，他了解到該基因會增加患帕金森病50%的幾率，而她卻將該結(jié)果錯誤理解為“有50%的可能患帕金森病”，并因此情緒低落。實際上，如果只根據(jù)基因檢測結(jié)果，不考慮環(huán)境等其他因素，她未來患帕金森病的幾率僅為陰性者的1.5倍。具體而言，此人60歲以后患帕金森病的可能性約為1.5%（美國60歲以上的患病率為1%左右）。

“對基因檢測結(jié)果的分析，就像閱讀心電圖一樣，雖然都是看來簡單的數(shù)據(jù)或折線，但有經(jīng)驗的醫(yī)生可以讀出很多內(nèi)容。”白玉杰表示，這需要一個積累的過程。此外，風(fēng)險評估也需要分析人員綜合考慮受檢者的生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、運(yùn)動等多方面因素。“絕不是簡單的加減乘除，只有考慮的方面越周詳，給出的結(jié)果才能越準(zhǔn)確。”

對此，1999年取得了美國臨床分子遺傳學(xué)執(zhí)照的祁鳴教授更有發(fā)言權(quán)。他表示，美國主持基因檢測工作并簽發(fā)檢測報告的實驗室主任，需要在具有培訓(xùn)資格的機(jī)構(gòu)經(jīng)過2年以上的培訓(xùn)，課程包括臨床遺傳學(xué)、生化遺傳學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、癌癥遺傳學(xué)、發(fā)育遺傳學(xué)、基因組學(xué)、產(chǎn)前診斷、新生兒篩查、遺傳咨詢等內(nèi)容；形式則包括課程學(xué)習(xí)、實驗室操作、門診實習(xí)、病例討論會、書報討論會等，同時還要完成規(guī)定數(shù)量的病例檢測和報告撰寫。“有一些培訓(xùn)班項目時間更長，比如我所在的華盛頓大學(xué)培訓(xùn)班就是3年的培訓(xùn)班。此外，實驗室的操作技師則需要具備臨床檢驗相關(guān)專業(yè)學(xué)士學(xué)位和特別上崗培訓(xùn)。”

然而，據(jù)了解，目前我國在基因檢測解讀人員、推廣人員以及臨床診療人員等方面，均沒有統(tǒng)一培訓(xùn)、資質(zhì)認(rèn)證等內(nèi)容。當(dāng)前大量生物信息技術(shù)專科人才用機(jī)械化的手段，依靠數(shù)學(xué)分析模型，成為基因檢測結(jié)果解讀分析的主力軍。

4.數(shù)據(jù)之失

采訪中，也有專家指出，基因檢測關(guān)注遺傳因素上的變異，這勢必涉及人種差異，但我國在基因檢測的推廣應(yīng)用上還缺乏前瞻性的科研戰(zhàn)略布局，在疾病的風(fēng)險預(yù)測模型建立等關(guān)鍵環(huán)節(jié)還缺失“中國數(shù)據(jù)”和“中國模型”。這一科研“短板”急需盡快補(bǔ)齊。

以BRCA1、BRCA2基因檢測預(yù)測乳腺癌風(fēng)險為例，據(jù)徐兵河教授介紹，安吉麗娜·朱莉患乳腺癌的風(fēng)險評估是通過蓋爾風(fēng)險模型推算得出。這一模型分析了受檢者初潮年齡、初產(chǎn)年齡、乳腺活檢次數(shù)、活檢提示不典型增生或原位癌的病史，以及患乳腺癌的一級親屬的人數(shù)共5種因素。但該模型主要針對歐美人種，目前還沒有專門針對黃種人的乳腺癌風(fēng)險預(yù)測模型，而人種、生活環(huán)境之間的差異都可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差，對于中國人群來說，通過這一模型不能準(zhǔn)確推算出受檢者患癌的風(fēng)險有多高，或哪些人是高危人群。

“必須首先開展大規(guī)模的流行病學(xué)研究，得出中國遺傳性乳腺癌的發(fā)病比例，在此基礎(chǔ)上，研究建立適合黃種人的疾病風(fēng)險預(yù)測模型，開展更深入的臨床研究，才能考慮是否有必要在我國普遍推廣BRCA1、BRCA2基因檢測預(yù)測乳腺癌風(fēng)險。”徐兵河強(qiáng)調(diào)。

“人種存在差異，疾病的表型也會有所不同，這種差異在易感基因位點(diǎn)上也會有所體現(xiàn)。基因檢測必須基于中國人群的調(diào)查研究數(shù)據(jù)，只有立足中國的研究結(jié)果，中國人自己才能真正‘用得上。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所病因及癌變研究室主任林東聽對此也深有同感。

林東昕舉例說，他們曾針對胰腺癌的遺傳易感性開展了大樣本的研究，在全國16個城市25家醫(yī)院收集了3000多例病例，與正常組對比分析后發(fā)現(xiàn)5個胰腺癌的易感基因位點(diǎn)。而來自美國的一項針對白種人的胰腺癌易感基因位點(diǎn)研究中，只有2個與中國發(fā)現(xiàn)的易感基因位點(diǎn)相同。與胰腺癌類似，在對我國肺癌患者的遺傳易感性研究中，研究人員也發(fā)現(xiàn)，我國肺癌患者基因變異位點(diǎn)也與歐洲人種有所不同。

基因變異位點(diǎn)的“中外”差異性，提示后續(xù)基因檢測的研究重點(diǎn)和技術(shù)開發(fā)需要更加“中國化”，切合中國人群的遺傳特征。林東聽說，近年來，在國家“863”計劃的支持下，我國相繼開展了食管癌、肺癌等腫瘤的大樣本全基因組關(guān)聯(lián)研究，“中國科學(xué)家在這一領(lǐng)域已經(jīng)前進(jìn)了一大步，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。”

5.倫理之限

亨廷頓病的中年發(fā)作、進(jìn)行性運(yùn)動和認(rèn)知障礙，通過基因檢測很容易診斷，有該病突變基因者100%發(fā)病，但目前沒有任何治療和干預(yù)手段。有調(diào)查顯示，約30%可能有亨廷頓病風(fēng)險的人稱，他們一旦發(fā)現(xiàn)患該病，會選擇自殺。

基因檢測技術(shù)在給人類帶來巨大福音的同時，也伴生了一系列新的社會和倫理問題。大多數(shù)“能檢測、無治療”的基因檢測結(jié)果，可能會給受檢者帶來極大的心理壓力，這種壓力甚至超過疾病風(fēng)險本身。受檢者會由此產(chǎn)生更多生活困擾，如對于未來的婚姻、生育感到擔(dān)憂甚至絕望。

除了如何權(quán)衡基因檢測的風(fēng)險與獲益，“基因歧視”是另一個備受關(guān)注的倫理話題。“當(dāng)前一些國家已經(jīng)出現(xiàn)了對非正常基因攜帶者的就業(yè)、保險歧視等現(xiàn)象，并大有蔓延之勢。”北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)研究中心翟曉梅教授說，一但個人最具隱私性的基因信息被泄露和公開，人們知道那些不受喜愛的特征與基因有關(guān)，將對攜帶某些“不利基因”或“缺陷基因”者的升學(xué)、就業(yè)、婚姻等社會活動產(chǎn)生不利的影響，這就造成基因歧視。“乙肝攜帶者就業(yè)、升學(xué)等社會活動中產(chǎn)生不利影響的教訓(xùn)值得汲取。”

“有無合適的倫理資源來使我們明智地、合乎人性地使用基因知識或技術(shù)賦予我們的權(quán)力，能否區(qū)分‘能做什么與‘該做什么仍是一個問題。”翟曉梅不無擔(dān)憂地說。

中國社會科學(xué)院哲學(xué)研究所邱仁宗教授表示，媒體大肆宣傳安吉麗娜·朱莉的選擇，并大加贊揚(yáng)，是非常不合適的。“大明星安吉麗娜·朱莉的選擇也許對她是最好的，但對其他人卻不一定是好的。媒體的渲染很容易將這一種選擇不恰當(dāng)?shù)靥Ц邽槲ㄕ_的選擇，誤導(dǎo)那些追星族婦女，去仿效安吉麗娜·朱莉做出本來不合適于她本人的選擇。”

事實上，與基因檢測技術(shù)的飛速進(jìn)步相比，基因檢測的倫理規(guī)范“相形見絀”。由復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院薛迪等對上海市22家醫(yī)療機(jī)構(gòu)（9家公立醫(yī)院和13家體檢機(jī)構(gòu)）的調(diào)查顯示，只有1/3的公立醫(yī)院從事基因工作的人員在近1年內(nèi)參加過倫理培訓(xùn)，體檢機(jī)構(gòu)則未向員工提供倫理培訓(xùn)；部分開展臨床基因檢測服務(wù)的機(jī)構(gòu)并未要求受檢者簽訂知情同意書，有的醫(yī)院甚至用價格通知單取而代之。

“在基因干預(yù)的力量如此迅猛發(fā)展的今天，在一個公正而人道的社會中，指導(dǎo)我們使用基因干預(yù)的公共政策和個人選擇的最基本倫理原則是什么？這是我們必須回答的問題。尤其當(dāng)這個社會面臨著對此盲目的期待加上巨大的市場前景時，探尋這一問題的答案就更加緊迫，強(qiáng)有力的公共政策監(jiān)管就尤為緊迫和重要。”翟曉梅表示，要明智地合乎人性地開發(fā)和應(yīng)用基因組知識和技術(shù)，使其帶來的益處最大化、風(fēng)險最小化，就必須探討其提出的倫理問題，并根據(jù)倫理探究的成果，制定管理的規(guī)章、條例或法律，為基因檢測技術(shù)的合理應(yīng)用保駕護(hù)航。