PCI圍手術期強化阿托伐他汀鈣治療對ACS患者炎癥反應和內皮功能的影響*

劉洪,鄭翼,鄧峰美,卓強,唐曦

(1.成都醫學院校醫院內科,成都 610500;2.四川大學華西醫院心臟內科,成都 610041;3.成都醫學院病理學教研室,成都 610500;4.成都醫學院第一附屬醫院科研科,成都 610500)

PCI圍手術期強化阿托伐他汀鈣治療對ACS患者炎癥反應和內皮功能的影響*

劉洪1,鄭翼2,鄧峰美3,卓強1,唐曦4

(1.成都醫學院校醫院內科,成都 610500;2.四川大學華西醫院心臟內科,成都 610041;3.成都醫學院病理學教研室,成都 610500;4.成都醫學院第一附屬醫院科研科,成都 610500)

目的 觀察不同劑量阿托伐他汀鈣對經皮冠狀動脈介入治療(PCI)圍手術期的急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者炎癥反應和血管內皮功能的影響。方法將50例擬行PCI術的ACS患者隨機分為兩組各25例:A組給予阿托伐他汀鈣20 mg·d-1;B組給予阿托伐他汀鈣80 mg·d-1,療程均為1周。B組于PCI術前2 h加服阿托伐他汀鈣40 mg,兩組其余干預措施相同。分別測定兩組入院時、PCI術前(治療1周)、PCI術后48 h血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、一氧化氮(NOS)合酶等水平。結果①兩組hs-CRP濃度變化:PCI術前與入院時相比均明顯降低,B組降低更顯著,差異有統計學意義(P＜0.05);PCI術后較術前顯著升高,A組升高明顯,差異有統計學意義(P＜0.05);②兩組NOS濃度變化:PCI術前與入院時相比明顯升高,其中B組升高更顯著,差異有統計學意義(P＜0.05);PCI術后較術前均明顯降低,A組降低更顯著,差異有統計學意義(P＜0.05)。結論PCI圍手術期強化阿托伐他汀鈣治療可減輕PCI術后炎癥反應,改善血管內皮功能。

阿托伐他汀鈣;綜合征,急性,冠狀動脈;介入治療,經皮,冠狀動脈;C反應蛋白,高敏;一氧化氮合酶

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術是治療急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的重要方法之一。PCI術后炎癥反應的程度和內皮損傷的程度與術后再狹窄及主要不良事件顯著相關[1]。近年來研究表明,他汀類藥物具有抑制炎癥反應和保護血管內皮功能的作用[2]。2010年7月～2011年1月,筆者通過觀察不同劑量他汀類藥物(阿托伐他汀鈣)治療對ACS患者PCI圍手術期血清高敏C-反應蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP)及一氧化氮合酶(nitricoxide synthase,NOS)等指標的影響,以期為PCI圍手術期使用阿托伐他汀鈣強化降脂治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在四川大學華西醫院心臟內科住院接受PCI手術的ACS患者50例,其中男33例,女17例,年齡38～76歲,平均(59±14)歲。ACS包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩定心絞痛。所選病例均符合《內科學》第7版對ACS的診斷標準。排除標準:各種感染性疾病、嚴重的肝腎功能不全、甲狀腺疾病、血液系統疾病、結締組織病、腫瘤、風濕、入院前已經服用調脂藥物者或急診PCI者。采用同期平行對照隊列研究,入選病例按隨機數字表法隨機分為兩組各25例。兩組患者年齡、性別、吸煙情況、高血壓及糖尿病、支架置入的部位及個數均差異無統計學意義(P＞0.05)。該研究得到成都醫學院醫學倫理委員會批準,入選者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組(阿托伐他汀鈣20 mg·d-1組)、B組(阿托伐他汀鈣80 mg·d-1組)均根據參考文獻[3],在常規治療(抗凝、血管緊張肽轉換酶抑制藥、β受體阻斷藥、鈣離子拮抗藥、硝酸酯類等)基礎上加用阿托伐他汀鈣(商品名:立普妥,輝瑞制藥有限公司,批準文號:國藥準字J20070061)20 mg或80 mg,每晚1次,療程均為1周。B組PCI術前2 h加服40 mg。給藥1周后行PCI術。

1.3 檢測指標 分別測定入院時、PCI術前(手術當天早晨)、術后48 h血清hs-CRP(試劑盒由德國Siemens公司提供,批號:M208389)、NOS(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供,批號:20100822)、血脂和丙氨酸氨基轉移酶(alanine transarninase,ALT,試劑盒均由瑞士Roche公司提供,批號分別為20100512, 20100623)水平。患者均于入院時、PCI術前(手術當天早晨)、術后48 h空腹采集肘靜脈血5 mL,于3 000 r·min-1離心10 min(離心半徑50 cm),離心后取血清,分裝保存于-70℃冰箱待用。采用Siemens BNII全自動蛋白分析儀以散射比濁法測定血清hs-CRP水平。采用723分光光度計以比色法測定血清NOS水平。采用Roche Modular D2400生化分析儀測定血脂指標:總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoproteins,HDL)及三酰甘油(triglyceride,TG)。采用Roche Modular D2400生化分析儀測定ALT。通過測定ALT評價高劑量阿托伐他汀鈣(80 mg)短期使用安全性。

2 結果

2.1 兩組間及組內血清hs-CRP及NOS變化 兩組患者入院時血清hs-CRP濃度差異無統計學意義;兩組PCI術前血清hs-CRP濃度與入院時相比均明顯降低, B組降低更明顯,差異有統計學意義(P＜0.05)。PCI術后兩組血清hs-CRP濃度較術前均顯著升高,A組升高更明顯,差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組患者入院時血清NOS濃度差異無統計學意義;PCI術前兩組血清NOS濃度與入院時相比均明顯升高,B組升高更顯著,差異有統計學意義(P＜0.05)。PCI術后兩組血清NOS濃度較術前均明顯降低,A組降低更顯著,差異有統計學意義(P＜0.05),見表1。

2.2 兩組間及組內血脂比較 兩組間同一時間點(入院時、PCI術前及PCI術后)血脂水平均差異無統計學意義(P＞0.05);兩組患者PCI術前及術后血清TC、LDL及TG水平均明顯低于入院時水平(t=5.47, 6.52,8.43,P＜0.05),但兩組患者PCI術前、術后血清TC、LDL及TG水平差異無統計學意義(P＞0.05);兩組患者血清HDL水平在各時間點均差異無統計學意義(P＞0.05),見圖1。

2.3 患者血清hs-CRP、NOS變化及與血脂變化相關性 兩組患者血清hs-CRP與TC、LDL、HDL及TG的r值分別為0.217(P＞0.05)、0.903(P＞0.05)、0.003 (P＞0.05)及0.036(P＞0.05),提示hs-CRP與血脂變化無明顯相關性;兩組患者血清NOS與TC、LDL、HDL及TG的r值分別為0.019(P＞0.05)、0.028(P＞0.05)、0.057(P＞0.05)及0.064(P＞0.05),提示NOS與血脂變化無明顯相關性。

2.4 安全性 A組和B組ALT＞3倍者分別有0和1例;ALT升高1～3倍者分別有1和2例,ALT多為一過性升高,無需停藥。

3 討論

PCI手術是目前治療ACS的主要方法之一,PCI時由于球囊擴張和(或)支架植入及缺血-再灌注損傷,導致冠狀動脈內膜損傷,大量炎癥遞質釋放,hs-CRP顯著升高[1,4],而且會使血管內皮功能紊亂,NOS表達降低,NO合成、釋放減少[5]。因此,血清hs-CRP和NOS濃度可反映ACS患者炎癥反應和血管內皮功能。

阿托伐他汀是他汀類調脂藥,但其非調脂作用已引起人們的關注,他汀類藥物具有快速改善內皮功能,抑制損傷部位炎癥反應,穩定動脈粥樣斑塊等作用[6]。本研究顯示,兩組患者PCI術前(即治療1周) hs-CRP的濃度與入院相比均明顯降低,尤以B組降低更為明顯,提示阿托伐他汀鈣可抑制炎癥反應,且大劑量(80 mg·d-1)作用更強,與文獻[7]結果相符。兩組患者術后48 h血清hs-CRP水平均明顯高于術前,A組較B組升高明顯,提示PCI術激發了機體的炎癥反應,而PCI圍手術期強化阿托伐他汀鈣治療可減輕PCI術后炎癥反應。

本研究結果顯示,兩組患者入院時血清NOS濃度無明顯差異,PCI術前血清NOS濃度與入院時相比升高明顯,B組較A組升高更為明顯;PCI術后48 h兩組患者血清NOS較術前均降低,尤以A組降低更明顯,提示PCI手術可導致血管內皮功能紊亂,而阿托伐他汀鈣可改善血管內皮功能。其機制可能與以下因素有關:阿托伐他汀可以穩定內皮細胞NOS的表達,使NO含量增加[8];他汀類藥物能減少內皮細胞氧自由基的合成,抑制p21rac蛋白的異戊二烯化,防止NO的降解[9]。

表1 兩組患者不同時間血清hs-CRP與NOS的變化 ±s

表1 兩組患者不同時間血清hs-CRP與NOS的變化 ±s

與本組入院時比較,*1P＜0.05;與本組PCI術前比較,*2P＜0.05;與A組同時點比較,*3P＜0.05

組別與時間檢測指標/(U·mL-1) hs-CRPNOS t值hs-CRPNOS 兩組比較A組入院時11.08±3.6713.02±3.50*1t=10.56*1t=-19.88 PCI術前5.88±2.73*126.93±5.72*1*2t=-5.7*2t=9.39 PCI術后9.39±3.02*219.15±4.67*2*3t=2.77(術前),12.89(術后) B組入院時10.40±5.5811.71±5.24*1t=12.78*1t=-20.71 PCI術前3.85±3.22*1*336.83±7.74*1*3*2t=-2.4*2t=3.36 PCI術后4.68±3.35*2*332.43±7.56*2*3*3t=-7.79(術前),-11.94(術后)

圖1 兩組患者血清TC、LDL、HDL及TG變化

鑒于ALT和AST的變化規律一致以及CK在短時間內出現異常的概率極低[10]等因素,故本研究僅選擇ALT這個指標來評價短期使用阿托伐他汀鈣治療的安全性。A組和B組ALT＞3倍的患者分別為0和1例, ALT升高1～3倍者B組較多,均為可逆性,不必停藥,觀察后可恢復正常。筆者推測ALT可逆性升高可能與ACS患者處于應激狀態,某些ACS患者心功能不全,聯合服用多種藥物等因素使肝功能異常有關。本研究結果顯示:對ACS患者PCI圍手術期(短期)使用阿托伐他汀鈣80 mg·d-1安全。

本研究中B組PCI術前2 h給予阿托伐他汀鈣40 mg是參照文獻[3]的方法給藥,為強化他汀治療的一部分[11]。但此次術前強化給藥,是否會對患者炎癥反應和血管內皮功能產生影響,筆者將進一步研究。

由于時間所限,本研究病例數量較少,由于倫理學原因本研究無法設立空白對照組,無法隨訪PCI術后的主要心臟不良事件的發生率。因此,PCI圍手術期強化阿托伐他汀鈣治療獲益和風險有待進一步權衡。

[1] HEDSTROME,ASTROM-OLSSON K,OHLIN A K,et al. Initial results of inflammatory response,matrix remodeling, and reactive oxygen species following PCI in acute ischemic myocardial injury in man[J].J Invasive Cardiol,2011,23 (9):371-376.

[2] BALLANTYNE C M,PITT B,LOSCALZO J,et al.Alteration of relation of atherogenic lipoprotein cholesterol to apolipoprotein B by intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome(fromthe Limiting UNdertreatment of lipids in ACS With Rosuvastatin[LUNAR]Trial)[J].AmJ Cardiol,2013,111(4):506-509.

[3] DI SCIASCIO G,PATTI G,PASCERI V,et al.Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDA-RECAPTURE(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty)Randomized Trial [J].J AmColl Cardiol,2009,54(6):558-565.

[4] HALVORSEN S,SELJEFLOT I,WEISS T,et al.Inflammatory and thrombotic markers in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with thrombolysis and early PCI:a NORDISTEMI substudy[J].Thromb Res,2012,130 (3):495-500.

[5] 陳力,賀巧云,凌文革,等.急性心肌梗死患者直接PCI術后血管內皮功能的變化及其臨床意義[J].廣西醫學院學報,2008,26(4):404-405.

[6] HIBI K,KIMURA T,KIMURA K,et al.Clinically evident polyvasculardiseaseandregressionofcoronary atherosclerosis after intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome:serial intravascular ultrasound fromtheJapaneseassessmentofpitavastatinand atorvastatin in acute coronary syndrome(JAPAN-ACS) trial[J].Atherosclerosis,2011,219(2):743-749.

[7] KIMY R,PARK J H,LEE H J,et al.The effect of doubling the statin dose on pro-inflammatory cytokine in patients with triple-vessel coronary artery disease[J].Korean Circ J, 2012,42(9):595-599.

[8] LAUFS U,LA FATA V,PLUTZKY J,et al.Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors[J].Circulation,1998,97(12):1129-1135.

[9] MASHIMO Y,ISHIKAWA T,NUMAKURA M,et al.Critical promo-ter region for statin-induced human endothelial nitric oxide synthase(eNOS)transcription in EA.hy926 cells [J].J Atheroscler Thromb,2013,20(4):321-329.

[10] PEDERSEN T R,FAERGEMAN O,KASTELEIN J J,et al. High-doseatorvastatinvsusual-dosesimvastatinfor secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial[J].JAMA,2005,294 (19):2437-2445.

[11] HIRO T,KIMURA T,MORIMOTO T,et al.Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome:a multicenter randomized trialevaluatedbyvolumetricintravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin[J].J AmColl Cardiol,2009,54(4):293-302.

DOI 10.3870/yydb.2014.07.017

R541.4;R972.6

A

1004-0781(2014)07-0906-03

2013-06-28

2013-07-25

*國家自然科學基金資助項目(30860102);四川省衛生廳資助課題(120472)

劉洪(1981-),男,四川遂寧人,主治醫師,碩士,研究方向:心血管疾病的基礎與臨床。E-mail:liuh2772@ 163.com。

唐曦(1981-),女,四川成都人,主治醫師,碩士,研究方向:科研管理。E-mail:411769829@qq.com。