水相中鐵催化吲哚（三氟甲基）羥基烷酸酯的綠色合成

姜 坤 劉森生 皮單違 周海峰 鄧張雙 鄒 坤

（三峽大學(xué) 生物與制藥學(xué)院 天然產(chǎn)物研究與利用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002）

生物活性的吲哚（三氟甲基）羥基烷酸酯具有廣泛的藥用價(jià)值，如抗老年癡呆病原纖維形成特性［1］.吲哚衍生物與α-三氟酮的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)被認(rèn)為是最直接、最方便的合成該類(lèi)化合物的方法.自從J?gesen等［2-4］首次報(bào)道該合成方法以來(lái)，一些類(lèi)似的方法被開(kāi)發(fā)，然而在這些報(bào)道的反應(yīng)中，大都采用二氯甲烷、甲苯、乙醚等有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，這些有機(jī)溶劑都具有毒性或易形成過(guò)氧化物等缺點(diǎn).順應(yīng)綠色化學(xué)發(fā)展的要求，開(kāi)發(fā)環(huán)境友好的合成方法具有重要的意義.

最近，Shibata等［5］報(bào)道了環(huán)境友好反應(yīng)介質(zhì)1，1，1，3，3-五氟丁烷中的類(lèi)似反應(yīng)，然而昂貴的價(jià)格限制了它的應(yīng)用.本文報(bào)道了一種水相中鐵催化的吲哚衍生物與3，3，3-三氟丙酮酸乙酯，或者4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)制備吲哚（三氟甲基）羥基烷酸酯的綠色合成方法，如圖1所示.

圖1 合成反應(yīng)圖

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器及試劑

1H NMR，13C NMR，19F NMR用Bruker Ultrashied TM 400MHz核磁共振儀測(cè)定；熔點(diǎn)用北京第三光學(xué)儀器廠(chǎng)生產(chǎn)的X4熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)矯正.

鐵催化劑、3，3，3-三氟丙酮酸乙酯、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯和吲哚衍生物從梯希愛(ài)化成公司和百靈威公司購(gòu)買(mǎi)，未進(jìn)一步純化直接使用；所用有機(jī)溶劑均為分析純?cè)噭?，從?guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司購(gòu)買(mǎi)；實(shí)驗(yàn)所用水均為二次蒸餾水.

1.2 吲哚-α-三氟-α-羥基乙酸酯的合成

在10mL的施萊克試管中，加入乙酰丙酮鐵（8.8 mg，0.025mmol），2-甲基吲哚1a（66mg，0.5mmol）和3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a（102mg，0.6mmol），將試管密封，然后用氮?dú)庵脫Q3次，用注射器加入二次蒸餾水0.5mL，在25℃反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完成后，加入5mL乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析分離得黃色固體3a（149mg，99%），熔點(diǎn)為75～76℃，1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ7.99（brs，1H），7.79（d，J＝8.0 Hz，1H），7.27（d，J＝8.4Hz，1H），7.14-7.06（m，2H），4.46-4.29（m，2H），3.99（s，1H），2.48（s，3H），1.33（t，J＝7.2Hz，3H）；13C NMR（CDCl3，100 MHz）：δ169.3，135.2，134.6，126.8，125.3，122.5，121.6，120.5，120.2，110.3，103.9，63.6，14.3，13.9；19F NMR（CDCl3，376.5MHz）：δ -76.5（s，3F）；與文獻(xiàn)值相符［5］.

1.3 吲哚-β-三氟-β-羥基丙酸酯的合成

在10mL的施萊克試管中，加入乙酰丙酮鐵（8.8 mg，0.025mmol），2-甲基吲哚1a（66mg，0.5mmol）和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯2b（184mg，1.0mmol），將試管密封，然后用氮?dú)庵脫Q3次，用注射器加入二次蒸餾水0.5mL，在80℃反應(yīng)24h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完成后，加入5mL乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析分離得黃色油狀物4a（141mg，90%），1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.95（brs，1H），7.72（d，J＝7.6Hz，1H），7.23-7.19（m，1H），7.12-7.05（m，2H），5.39（s，1H），4.08-4.02（m，2H），3.52（d，J＝16.0Hz，1H），3.23（d，J＝16.4Hz，1H），2.55（s，3H），1.07（t，J＝7.2Hz，3H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ 171.9，135.0，134.8，129.9，127.0，126.8，121.2，120.3，119.9，110.4，107.0，61.4，38.6，14.5，13.7；19F NMR（CDCl3，376.5MHz）：δ -81.0；與文獻(xiàn)值相符［6］.

2 結(jié)果與討論

首先對(duì)催化劑進(jìn)行了篩選，以2-甲基吲哚1a與1.2當(dāng)量的3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a為反應(yīng)物，水為溶劑，25℃下反應(yīng)5h，如表1所示，在沒(méi)有催化劑存在的條件下，產(chǎn)率僅為68%，當(dāng)加入0.025mmol的 FeCl2，F(xiàn)eBr3，F(xiàn)e（OTf）2，F(xiàn)e（OAc）2，F(xiàn)e（acac）3時(shí)，產(chǎn)率提高到90%以上，在被篩選的鐵催化劑中，F(xiàn)e（acac）3的效率最高，產(chǎn)率達(dá)99%.為進(jìn)一步評(píng)價(jià)水在該反應(yīng)中的促進(jìn)作用，接下來(lái)與常用的有機(jī)溶劑進(jìn)行了對(duì)比，如甲苯（Tol）、二氯甲烷（DCM）、乙腈（CH3CN）、四氫呋喃（THF）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF），為溶劑時(shí)，產(chǎn)率分別為96%，98%，76%，95%，73%.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與常規(guī)有機(jī)溶劑相比，水能夠促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行.

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，以反應(yīng)活性較高的3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a為反應(yīng)物，對(duì)吲哚衍生物進(jìn)行了考察，合成了不同吲哚基取代的α-三氟-α-羥基乙酸乙酯，如圖2所示，當(dāng)富電子的5-甲氧基吲哚、6-甲基吲哚和7-甲基吲哚為反應(yīng)物時(shí)，分別以99%，94%，89%的產(chǎn)率得到3d，3e，3f；而相對(duì)缺電子的5-溴吲哚與3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物3c的產(chǎn)率為85%.

圖2 吲哚-α-三氟-α-羥基乙酸酯的合成

基于鐵催化吲哚衍生物與3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a在水相中優(yōu)異的反應(yīng)性能，嘗試了反應(yīng)活性較低的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯2b與吲哚衍生物的反應(yīng)，如表2所示，吲哚與1.5當(dāng)量的2b在水相中，80℃反應(yīng)24h，僅得到61%的產(chǎn)率，當(dāng)2b的用量增加到2當(dāng)量時(shí)，產(chǎn)率提高到90%.

表2 吲哚-β-三氟-β-羥基丙酸酯的合成

對(duì)于富電子的5-甲氧基吲哚、6-甲基吲哚和7-甲基吲哚，分別以95%，97%和86%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的吲哚-β-三氟-β-羥基丙酸乙酯產(chǎn)物4d，4e，4f；而缺電子的5-溴吲哚與4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯2b反應(yīng)時(shí)，即使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)到96h，也只有71%的產(chǎn)率.

圖3 吲哚衍生物與4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)

3 結(jié) 論

本文報(bào)道了一種以廉價(jià)、無(wú)毒、高效的乙酰丙酮鐵為催化劑，水為綠色反應(yīng)介質(zhì)，通過(guò)吲哚衍生物與3，3，3-三氟丙酮酸乙酯，或者4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)制備生物活性的吲哚（三氟甲基）羥基烷酸酯的環(huán)境友好的方法，該方法具有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值.

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［2］Zhuang W，Hansen T，J?rgensen K A.Catalytic Enantioselective Alkylation of Heteroaromatic Compounds U-sing Alkylidene Malonates［J］.Chem.Commun.，2001（4）：347-348.

［3］Jensen K B，Thorhauge J，Hazell R G，et al.Catalytic Asymmetric Friedel-Crafts Alkylation ofβ，γ-unsaturatedα-ketoesters：Enantioselective Addition of Aromatic C-H Bonds to Alkenes［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2001，40（1）：160-163.

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