口服鉤藤總堿對(duì)高血壓大鼠的肝毒性

劉 衛(wèi)，王中師，張 輝，張 許，姜曉玲，高允生

（1.解放軍第88醫(yī)院藥劑科，山東 泰安 271000；2.威海市立醫(yī)院藥劑科，山東 威海 261000；3.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，山東 泰安 271000；4.解放軍第88醫(yī)院病理科，山東 泰安 271000；5.泰山醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，山東 泰安 271000）

中藥鉤藤的主要有效部位是生物堿。研究表明［1］，鉤藤總堿有抗高血壓作用。考慮到抗高血壓治療需長(zhǎng)期用藥并且鉤藤總堿主要經(jīng)肝代謝，實(shí)驗(yàn)考察了鉤藤總堿對(duì)肝臟和肝功能的影響。

1 材料

自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）40只，20周齡，♂，無創(chuàng)尾動(dòng)脈測(cè)壓收縮壓不低于20.0 kPa。天麻鉤藤飲顆粒（成都九芝堂金鼎藥業(yè)有限公司，批號(hào)090418）。鉤藤總堿（第88醫(yī)院制劑室提取，總生物堿含量約95%，其中，鉤藤堿含量11.9%，異鉤藤堿含量6.9%）。

Tab 1 Antihypertensive effects of rhynchophylline total alkaloids on SHRs（SBP／DBP，kPa）

Tab 2 Effects of rhynchophylline total alkaloids on weights／g of SHRs

Tab 3 Effects of rhynchophylline total alkaloids on mortality and on hepatic function in SHRs（n＝10）

2 方法

2.1 實(shí)驗(yàn)分組 按需要制備含藥飼料，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為4組：低劑量實(shí)驗(yàn)組（low dosage group）口服鉤藤總堿2.5 mg·d-1，高劑量實(shí)驗(yàn)組（high dosage group）口服鉤藤總堿15 mg·d-1，陽性對(duì)照組（positive control）口服天麻鉤藤飲顆粒750 mg·d-1（含鉤藤總堿7.5～15 mg·d-1）。空白對(duì)照組（negative control）大鼠用標(biāo)準(zhǔn)飼料。

2.2 測(cè)定指標(biāo) 每4周稱重，尾動(dòng)脈測(cè)壓。20周后（或20周內(nèi)死亡）取全血測(cè)定谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）含量。取肝臟，固定、脫水、包埋、切片、HE染色、封片，鏡下觀察組織形態(tài)變化。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 記錄各組大鼠的死亡率，χ2檢驗(yàn)比較各組大鼠死亡率差異的顯著性。其他計(jì)量資料以ˉx±s表示。單因素方差分析，比較各時(shí)間段各組大鼠體重（g）、AST（U·L-1）和ALT（U·L-1）含量差異的顯著性。

3 結(jié)果

3.1 鉤藤總堿的降壓作用 鉤藤總堿有鈣拮抗作用［2］。用藥4周后，空白對(duì)照組大鼠血壓不低于20.7／12.4 kPa，各用藥組大鼠血壓都不高于18.0／11.5 kPa。16周后，各用藥組與空白組比較，平均動(dòng)脈壓降低差異有顯著性。

3.2 鉤藤總堿對(duì)SHR體重的作用 16周后，高劑量實(shí)驗(yàn)組和陽性對(duì)照組大鼠體重小于空白對(duì)照組大鼠，其差異有顯著性（Tab 2）

3.3 鉤藤總堿的致死作用和對(duì)肝臟的作用 各用藥組大鼠肝功能改變，并且有部分大鼠死亡（Tab 3）。死亡發(fā)生在第12～20周。

鏡下觀察SHR空白對(duì)照大鼠肝臟結(jié)構(gòu)正常，各用藥組大鼠肝臟有明顯的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，在中央靜脈和匯管區(qū)更加明顯。

4 討論

有報(bào)道認(rèn)為天麻鉤藤飲有毒性［3］，但對(duì)天麻鉤藤飲的有毒成分或毒性作用部位并不清楚。目前的結(jié)果表明，在降壓有效劑量下，鉤藤總堿有肝毒性，長(zhǎng)期使用或可導(dǎo)致死亡。因?yàn)殂^藤或鉤藤總堿是抗高血壓治療常用中藥，所以，應(yīng)當(dāng)重視鉤藤總堿的肝毒性作用，以促進(jìn)臨床合理用藥。

（致謝：感謝第二軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)教研室惠贈(zèng)自發(fā)性高血壓大鼠。）

參考文獻(xiàn)：

［1］ 劉 衛(wèi)，王中師，宋書偉，等.鉤藤總堿與天麻素聯(lián)用對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血壓和血壓變異性的影響［J］.中華高血壓雜志，2012，20（6）：570-4.

［1］ Liu W，Wang Z S，Song SW，et al.Effect of rhynchophylla total alkaloids and gastrodin on blood pressureand blood pressure variability in spontaneously hypertensive rats［J］.Chin J Hypertens，2012，20（6）：570-4.

［2］ 黃燮南，石京山，謝笑龍，等.鉤藤堿和異鉤藤堿對(duì)45Ca轉(zhuǎn)運(yùn)的影響［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1993，9（6）：428-30.

［2］ Huang X N，Shi JS，Xie X L，et al.Effects of rhynchophylline and isorhynchophylline on the45Ca-transportation in rabbit aorta［J］.Chin Pharmacol Bull，1993，9（6）：428-30.

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