水飛薊賓治療酒精性肝病療效的Meta分析*

李 鑫，王 晨，王洪巖，徐有青

·酒精性肝病·

水飛薊賓治療酒精性肝病療效的Meta分析*

李 鑫，王 晨，王洪巖，徐有青

目的評價水飛薊賓治療酒精性肝病的療效和安全性。方法檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬方等數據庫中水飛薊賓治療酒精性肝病的隨機對照研究，收錄時間為1998年至2013年；使用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結果共納入8個研究，包括849例酒精性肝病患者；水飛薊賓治療組綜合療效優于一般保肝藥的對照組，其OR為5.49（95%CI 3.51～8.58，P＜0.00001）；治療組與對照組比，ALT、AST和GGT的加權均數差（WMD）分別為-6.20（95%CI-9.06～3.35）、-14.17（95%CI-17.08～11.25）和-32.32（95%CI-36.83～27.81），凝血酶原時間和白蛋白的WMD分別為2.11（95%CI 0.64～3.57）和1.42（95%CI 0.08～2.75），總膽固醇和甘油三脂的WMD分別為-1.40（95%CI-1.61～1.19）和-0.35（95%CI-0.56～0.13），提示治療組肝酶學指標、合成功能指標和降低血脂方面均顯著優于對照組（P均＜0.00001，）；治療組不良反應發生率為0.8%，對照組為1.7%。結論水飛薊賓可顯著改善酒精性肝病患者生化指標，且無明顯不良反應。

酒精性肝病；水飛薊賓；Meta分析；隨機對照試驗；療效

酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒導致的中毒性肝損傷。近年來，流行病學調查顯示，各地飲酒人群數量和酒精性肝病的發病率呈逐年遞增趨勢[1]。在肝臟疾病中，其發病率僅次于病毒性肝炎而居第二位[2]。ALD的治療方案除戒酒和營養調整外，主要為藥物治療。水飛薊賓是一種抗氧化劑，具有抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜等作用[3]。國內外已有數項研究報道了水飛薊賓對ALD患者的保護作用，但報告的療效不一，缺乏多中心大規模的隨機對照試驗（randomized controlled trails，RCT）研究，且目前國內外無相關文獻的數據分析。本研究采用Meta分析法對水飛薊賓治療ALD患者的RCT論文進行了系統評價，以了解水飛薊賓治療ALD的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入文獻中文以水飛薊賓、酒精性肝硬化、酒精性肝炎、酒精性脂肪肝為關鍵詞。英文以silybin，silymarin，alcoholic fatty liver，alcoholic hepatitis，alcoholic cirrhosis為關鍵詞。檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬方數據庫收錄的1998年至2013年期間發表的相關文獻。納入文獻包括所有口服水飛薊賓治療ALD的RCT論文，無論是否采用盲法；英文和中文文獻；診斷均符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的診斷標準[4]。

1.2 納入文獻的質量評價由兩名評價員獨立選擇試驗、提取資料。遇分歧時則通過討論或由第3名研究者決定。文章采用Cochrane Reviewers’Handbook 5.0隨機對照試驗的質量評價標準評價。

1.3 統計指標與分析包括血生化指標、臨床療效和不良反應。采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0.25統計軟件，計數資料使用RR及其95%CI，連續變量使用WMD及其95%CI為療效分析統計量。當各研究間無異質性時，選擇固定效應模型分析，對有異質性的文獻，則選擇隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻的特征初檢出16篇文獻，排除內容重復、動物實驗、研究時間過短、無對照組等文獻后，最終納入8個RCT研究[5～12]。研究地點在中國和西班牙，共計849例患者，其中試驗組（T）477例，對照組（C）268例，其基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入文獻方法學質量評價在納入的8篇文獻中，1篇采用隨機數字表法分配[6]，其余7篇未注明隨機分配方法；1篇文獻說明治療組與安慰劑組均使用形狀、顏色和氣味相同的口服片劑實施盲法，其余均未提及隨機分配方案的隱藏方法；1篇文獻描述了脫落、失訪和長期隨訪結局[12]。

2.3 肝臟酶學指標7篇文獻進行了用藥前后患者血清ALT和AST水平比較，其中4篇是針對酒精性脂肪肝治療12周的研究[5，6，8，10]。治療后各研究間ALT水平無統計學異質性（P=0.13，I2=46%）。兩組間比較，加權均數差（weighted mean difference，WMD）=-6.20，95%CI（-9.06，-3.35），P＜0.0001，差異有統計學意義（圖1）。圖2的漏斗基本對稱，提示無發表偏倚；各研究間AST水平變化的統計學異質性I2=69%。兩組間比，WMD=-14.17，95%CI（-17.08，-11.25），P＜0.00001，差異有統計學意義。另外3篇中1篇針對酒精性脂肪肝治療8周，1篇針對酒精性肝炎治療12周，1篇針對酒精性肝硬化治療12周。結果均顯示實驗組優于對照組，兩組差異有統計學意義；4篇文獻[5～7，9]比較了兩種方法治療ALD后GGT的變化，結果顯示各研究間無統計學異質性（P=0.17，I2=40%）。兩組間比較，WMD=-32.32，95% CI（-36.83，-27.81），P＜0.00001，差異有統計學意義。

圖1 水飛薊賓與對照組治療酒精性脂肪肝患者12周后ALT水平的Meta分析與對照組比，水飛薊賓治療患者ALT降低更明顯

圖2 水飛薊賓與對照組治療酒精性脂肪肝患者12周后ALT水平的漏斗圖漏斗基本對稱，說明納入研究無明顯偏倚，可信度高

2.4 肝臟合成指標2篇文獻[7，12]比較了兩種方法治療ALD患者后凝血酶原時間（PT）的變化，結果顯示各研究間無統計學異質性（P=0.63，I2=0%）。兩組間比較，WMD=2.11，95%CI（0.64，3.57），P=0.005，差異有統計學意義。這2篇文獻還比較了兩種方法治療后白蛋白的變化，結果顯示各研究間無統計學異質性（P=0.88，I2=0%）。兩組間比較，WMD=1.42，95%CI（0.08，2.75），P=0.04，差異有統計學意義。3篇文獻[5～7]共納入228例患者，各研究間有統計學異質性（P＜0.05，I2＞75%），選用隨機效應模型。結果兩組甘油三酯的比較，WMD=-1.40，95%CI（-1.61，-1.19），P＜0.00001，差異有統計學意義，兩組膽固醇比較，WMD=-0.35，95%CI（-0.56，-0.13），P=0.001，差異有統計學意義。

3 討論

酒精性肝病是西方發達國家的常見病。據統計，在因肝臟病死亡的患者中，有44%由酒精引起。在歐洲，酒精相關性疾病引起的死亡是世界衛生組織統計范圍內最高的[13]。在我國，ALD發病率也不斷上升。目前的研究發現與ALD的發病與氧化應激、腸漏、營養缺乏、微量元素的失調有關[14，15]。

水飛薊賓是水飛薊種子中提取的活性成分，具有多種藥理學活性作用，如清除肝臟活性氧自由基，對抗脂質過氧化以維持肝細胞膜的流動性，同時促進肝細胞的修復再生、調節肝臟脂肪代謝。能夠改善酒精性肝損傷導致的細胞膜/細胞器膜的破壞、氧化應激和脂質過氧化。水飛薊賓是2010年我國酒精性肝病診療指南中作為酒精性肝病的II類推薦用藥[4]，其對ALD的療效和不良反應情況還缺乏多中心、大規模的隨機對照研究分析資料。

本研究對水飛薊賓治療ALD的療效和不良反應進行了Meta分析。結果顯示，與安慰劑/一般保肝藥比較，口服水飛薊賓能顯著降低患者血清ALT、AST、GGT水平，改善患者肝臟合成功能和血脂水平。無明顯的藥物相關性不良反應，所得出的結果均具有統計學意義。

將納入的隨機對照研究進行異質性分析，結果顯示各研究的肝臟酶學和肝臟合成指標的異質性小，而血脂的異質性大，推測原因可能為納入的樣本少，僅兩項研究觀察了該項目，在臨床具體實施和質量控制方面存在差異。本項Meta分析納入的文獻還存在以下問題：①多項研究未具體描述隨機方法和隨機分配方案的隱藏，易導致選擇性偏倚；②納入的研究少，僅有849例患者，從而影響了研究人群的代表性和統計性能；③納入的研究中多為酒精性脂肪肝和酒精性肝炎，而肝硬化樣本少，僅1項研究描述了終點指標；④只納入了中英文文獻，可能存在選擇偏倚。

有關水飛薊賓治療酒精性肝病患者對肝臟酶學、合成指標和血脂水平均有改善作用，無明顯的藥物相關性不良反應。但由于本系統評價受納入文獻的限制，今后需要開展設計更加嚴格的長期隨訪的大樣本隨機對照試驗，以終點指標結合實驗室檢測指標進行臨床療效的評價，從而進一步確定水飛薊賓治療酒精性肝病的臨床應用價值。

[1]Fan JG.Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（Suppl 1）：11-17.

[2]Schwartz JM，Reinus JF.Prevalence and natural history of alcoholic liver disease.Clin Liver Dis，2012，16（4）：659-666.

[3]Kostek H，Szponar J，Tchórz M，et al.Silibinin and its hepatoprotective action from the perspective of a toxicologist.Przegl Lek，2012，69（8）：541-543.

[4]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）.中華肝臟病雜志，2010，18：167-170.

[5]付菊平.水飛薊賓膠囊治療酒精性脂肪肝43例臨床觀察.浙江中醫雜志，2013，48（2）：152.

[6]劉三都，舒德云，楊慶坤，等.水飛薊賓膠囊治療酒精性脂肪肝45例療效觀察.中國肝臟病雜志（電子版），2012，4（1）：13-15.

[7]周永安，劉建民，師英霞.水飛薊素對慢性酒精性肝病的防治作用.中國中醫藥現代遠程教育，2008，6（2）：167-169.

[8]尹疊峰，楊少華.水飛薊賓膠囊治療酒精性脂肪肝6O例臨床觀察.實用中西醫結合臨床，2009，9（5）：23-24.

[9]謝志軍，董明華，胡志燕.大劑量水飛薊賓-磷脂復合物治療酒精性肝炎50例.中西醫結合肝病雜志，2009，19（3）：146-147.

[10]潘忠.酒精肝的臨床癥狀及治療分析.中國民族民間醫藥雜志，2010，19（24）：88.

[11]錢東初.水飛薊賓治療酒精性脂肪肝80例分析.按摩與康復醫學，2011，2（35）：85-86.

[12]田麗艷，陸倫根.2012歐洲肝病學會臨床實踐指南：酒精性肝病的治療.中國醫學前沿雜志（電子版），2012，4（9）：64-71.

[13]Dou X，Shen C，Wang Z，et al.Protection of nicotinic acid againstoxidativestress-inducedcelldeathinhepatocytes contributes to its beneficial effect on alcohol-induced liver injury in mice.J Nutr Biochem，2013，24（8）：1520-1528.

[14]Summa KC，Voigt RM，Forsyth CB，et al.Disruption of the circadian clock in mice increases intestinal permeability and promotes alcohol-induced hepatic pathology and inflammation. PLoS One，2013，8（6）：e67102.

[15]于清英.還原型谷胱甘肽聯合水飛薊素治療酒精性肝病的療效觀察.中國實用醫藥，2012，7（34）：21-22.

[16]于樂成，顧長海.水飛薊素與酒精性肝病.肝臟，2000，5，（3）：182-183.

[17]Testino G，Leone S，Ansaldi F，et al.Silymarin and S-adenosyl-L-methionine（SAMe）:two promising pharmacological agents in case of chronic alcoholic hepathopathy.A review and a point of view.Minerva Gastroenterol Dietol，2013，59（4）:341-356.

[18]Zhang W，Hong R，Tian T.Silymarin's protective effects and possible mechanisms on alcoholic fatty liver for rats.Biomol Ther（Seoul），2013，21（4）:264-269.

[19]Iakimchuk GN，Gendrikson LN.Study of clinical efficiency of essential phospholipids and silymarin combination in nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis.Eksp Klin Gastroenterol，2011，（7）:64-69.

[20]Berger J，Kowdley KV.Is silymarin hepatoprotective in alcoholic liver disease J Clin Gastroenterol，2003，37（4）:278-279.

[21]LucenaMI，AndradeRJ，delaCruzJP，etal.Effectsof silymarin MZ-80 on oxidative stress in patients with alcoholic cirrhosis.Resultsofarandomized，double-blind，placebocontrolled clinical study.Int J Clin Pharmacol Ther，2002，40（1）:2-8.

[22]Parés A，Planas R，Torres M，et al.Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver:results of a controlled，double-blind，randomized and multicenter trial.J Hepatol.1998，28（4）:615-621.

[23]Bunout D，Hirsch S，Petermann M，et al.Controlled study of the effect of silymarin on alcoholic liver disease.Rev Med Chil，1992，120（12）:1370-1375.

[24]Deák G，Müzes G，Láng I，et al.Immunomodulator effect of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases.Orv Hetil, 1990，131（24）:1291-1292，1295-1296.

（收稿：2013-08-13）

（校對：陳從新）

The efficacy of sylibin in the treatment of patients with alcoholic liver disease：a Meta-analysis

Li Xin，Wang Chen，Wang Hongyan，et al.
Department of Gastroenterology，Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of sylibin in the treatment of patients with alcoholic liver disease（ALD）.MethodsA systematic search of literatures in Cochrane Library，Pubmed，OVID，CNKI，VIP and Wanfang Database was performed，and randomized controlled trial（RCT）of silybin for ALD treatment were retrieved；RevMan 5.0 software was used for Meta-analysis.ResultsA total of 8 RCT trails involving 849 patients with ALD were included；The overall efficacy of silybin for ALD was better than that in the control group，with a OR-value of 5.49（95%CI=3.51-8.58，P＜0.00001）；Between the silybin and the control group，the weighted mean differences（WMDs）for ALT，AST，and GGT were-6.20（95%CI-9.06--3.35），-14.17（95%CI-17.08--11.25）and-32.32（95%CI-36.83--27.81），respectively，and the WMDs for PT and ALB were 2.11（95%CI 0.64-3.57）and 1.42（95%CI 0.08-2.75），respectively，while WMDs for TC and TG were-1.40（95% CI-1.61--1.19）and-0.35（95%CI-0.56--0.13），respectively；The adverse effect rate in silybin group was 0.8%，while that in control group was 1.7%.ConclusionSilybin might be effective in improving liver function without clinically significant adverse effects in patients with ALD.

Alcoholic liver disease；Silybin；Meta-analysis；Randomized control trial；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.007

北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養基金資助項目（編號：No.2011-2-08）

100050北京市首都醫科大學附屬北京天壇醫院消化內科

李鑫，女，醫學博士。主要研究方向：酒精性肝病。E-mail：lixinqingzhou@163.com

徐有青，E-mail：youqingxuu@hotmail.com