應用動態血糖監測評價艾塞那肽及地特胰島素對2型糖尿病患者的療效

盧林娜 高政南* 朱 珠 羅 蘭 李欣宇 牛 敏 侯桂梅

（大連市中心醫院，遼寧 大連 116003）

應用動態血糖監測評價艾塞那肽及地特胰島素對2型糖尿病患者的療效

盧林娜 高政南* 朱 珠 羅 蘭 李欣宇 牛 敏 侯桂梅

（大連市中心醫院，遼寧 大連 116003）

目的 應用動態血糖監測（CGM）、高胰島素-正糖鉗夾技術（hyperinsuline-mic-euglycemic clamp technique）評價口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者加用艾塞那肽及地特胰島素對血糖波動、胰島素敏感性及體質量的影響。方法 選取2011年3月至2012年6月于大連市中心醫院住院的20例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，隨機分為艾塞那肽組及地特胰島素組，在原有治療方案的基礎上加用艾塞那肽及地特胰島素治療，治療期為3個月，測定20例患者治療前后身高、體質量、糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標，治療前后分別應用動態血糖監測及高胰島素-正糖鉗夾技術評估患者的血糖波動、胰島素敏感性等相關指標。結果 經過3個月的治療，艾塞那肽組及地特胰島素組HbA1c較前明顯下降[分別為（8.31±0.99）vs（6.80±0.77）mmol/L，（8.09±1.66）vs（6.94±1.25）mmol/L（均P＜0.05）]。動態血糖監測顯示治療后艾塞那肽組的日平均血糖（MBG）、血糖水平標準差（SDBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）較前明顯下降[分別為（10.16±0.60）vs（8.26±0.76）mmol/L，（2.25±0.55）vs（1.42±0.50）mmol/L，（5.38±1.65）vs（3.06±1.58）（均P＜0.05）]，地特胰島素組上述指標及兩組日間平均血糖絕對差（MODD）治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后艾塞那肽組M值較前明顯升高（3.10±1.29 vs（4.44±1.26） mg/（min·kg），P＜0.05），體質量及體質量指數（BMI）較前明顯下降[分別為（81.85±8.57）vs（79.51±8.24） kg，（28.27±3.39）vs（27.46±3.17） kg/m2，（均P＜0.05）]，地特胰島素組M值、體質量及BMI治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前后兩組HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療期間無嚴重低血糖發生。結論 口服藥控制不佳的2型糖尿病患者加用艾塞那肽及地特胰島素治療，能有效地控制血糖，同時艾塞那肽尚能減輕血糖波動，改善胰島素敏感性及減輕體質量，但與地特胰島素組比較無明顯差異。

糖尿病；2型；艾塞那肽；地特胰島素；動態血糖監測；正糖鉗夾；血糖波動

近年來血糖過度波動及降糖同時伴有體質量增加等不良反應受到廣泛關注。艾塞那肽及地特胰島素在這兩方面的優勢使其成為治療糖尿病最有前途的藥物之一。然而有關口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者加用艾塞那肽及地特胰島素對血糖波動及體質量影響的研究目前少見。為此，本研究旨在應用動態血糖監測技術及高胰島素-正糖鉗夾技術評估患者加用艾塞那肽及地特胰島素對血糖波動、胰島素敏感性及體質量的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2011年3月至2012年6月大連市中心醫院收治的20例使用二甲雙胍及磺脲類藥物2種仍血糖控制不佳的T2DM患者，均符合WHO 1999年糖尿病診斷標準，年齡≥18歲；經嚴格飲食、運動控制及聯合使用二甲雙胍、磺脲類藥物至少3個月，當每種口服藥物的劑量達最大劑量的一半，而糖化血紅蛋白（HbA1c）仍＞7.0%，隨機分為2組，每組10人（艾塞那肽組男女比例6/4，地特胰島素組7/3），分別應用艾塞那肽及地特胰島素，所有患者均無嚴重心、肝、肺、腎及胃腸道疾患。既往無急慢性胰腺炎病史。無感染、酮癥、酸堿失衡及水電解質紊亂等急性并發癥。了解試驗全過程，自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

①一般臨床資料的收集：測定患者基線的身高、體質量并計算體質量指數（BMI），應用高效液相色譜儀（美國，BIO-RAD公司）測定HbA1c。②治療方法：在原有口服降糖藥基礎上，艾塞那肽組加用艾塞那肽（美國，禮來公司）5 μg日2次餐前1 h內皮下注射，1個月之后改10 μg/d 2次皮下注射。地特胰島素組加用1天1次的地特胰島素（丹麥，諾和諾德公司）睡前皮下注射，以6～8 U/d起始，根據血糖監測情況，調整胰島素劑量，使空腹血糖控制在6 mmol/L以下，餐后血糖控制在8 mmol/L以下，治療周期為3個月。艾塞那肽、地特胰島素、胰島素注射筆及針頭由禮來公司和諾和諾德公司免費提供，于4～8 ℃冰箱保存，每日記錄溫度。患者藥品發放每次1支，以舊空瓶更換新藥，并培訓藥品注射及保存方法。

1.3 測量方法

1.3.1 治療前后分別為患者佩戴72 h動態血糖監測系統（CGMS，美國，美敦力公司），以評價血糖波動情況。具體方法如下：每位受試者行24 h動態血糖監測，監測期間共288個測定值的平均值及其血糖水平的標準差（SDBG）。期間需要記錄飲食、用藥等活動，每天至少輸入4次指尖血糖值（應用美國強生穩豪血糖儀）進行校正。完成數據采集后取下傳感器和記錄儀，將數據下載到電腦中，顯示血糖圖譜和統計報告。兩組血糖控制目標為空腹血糖＜6.5 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.7 mmol/L，將血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖事件。統計日平均血糖（MBG），SDBG，日內平均血糖波動幅度（MAGE）、日間血糖平均絕對差（MODD）。其中MAGE計算方法為篩選受試者連續24 h動態血糖監測內波動幅度＞1個日平均血糖標準差為有效波動，以波動峰值到谷值的方向計算血糖波動幅度，MAGE為所有有效波動血糖波動幅度的平均值，并統計其波動次數。MODD為受試者2個連續24 h動態血糖監測相匹配測定值間的平均絕對差[1]，（）由CGMS分析軟件得出。

1.3.2 治療前后分別應用高胰島素-正糖鉗夾技術，具體操作如下：每個受試者在空腹狀態下，啟動電腦鉗夾（智能化葡萄糖鉗夾系統，德國，EKF公司）模式及電子胰島素泵和輸液泵開始鉗夾試驗，0～10 min內以2 μU（kg·min）胰島素輸注率注入初始負荷劑量胰島素溶液（人正規胰島素，丹麥，諾和諾德公司）。使血漿胰島素水平迅速升高，保持在100 mU/L，隨后以1 mU/（kg·min）速率持續輸注，獲得濃度近于（80～100） μU/mL（±10%）的血胰島素水平的平臺，試驗開始后進入平臺期前，根據醫囑測定動脈化的靜脈血漿葡萄糖，電腦可以及時記錄血糖水平，進入平臺期后，每5 min測定動脈化的靜脈血漿葡萄糖，根據血糖值計算葡萄糖輸注率和相應的葡萄糖利用率，并相應調整20%葡萄糖液輸注率，予以輸注，維持血糖濃度在預定目標濃度[通常在（5.0±0.5） mmol/L]，并分別于進入平臺期的80、100、120 min取血測定血清胰島素，以評價平臺。計算葡萄糖利用率即M值：M [mg/（min·kg）]=平臺期葡萄糖輸注量/平臺期持續時間，評估胰島素敏感性。

1.4 觀察指標

比較治療前后HbA1c、MBG、SDBG，MAGE、MODD、體質量、BMI及M值等指標，并進行分析。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用兩組獨立樣本t檢驗；同組治療前后采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前兩組一般資料比較

兩組治療前年齡、病程、HbA1c、MBG、SDBG，MAGE、MODD、體質量、BMI及M值等基線指標比較（表1），差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組內治療前后血糖控制、血糖波動情況及胰島素敏感性比較

經過3個月的治療，艾塞那肽組及地特胰島素組HbA1c較治療前明顯下降，對比有統計學意義（P＜0.05），HbA1c≤7%的達標率艾塞那肽組為60%，地特胰島素組為50%。治療前后CGMS比較艾塞那肽組的MBG、SDBG、MAGE明顯下降，對比有統計學意義（P ＜0.05），治療后MODD有下降趨勢，但無統計學意義（P＞0.05）。地特胰島素組MBG、SDBG、MAGE、MODD治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后艾塞那肽組體質量及BMI較前明顯下降，對比有統計學意義（P＜0.05）。高胰島素-正糖鉗夾顯示艾塞那肽組M值較前明顯升高，對比有統計學意義（P＜0.05）。地特胰島素組治療前后體質量、BMI及M值比較差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組間治療后血糖控制、血糖波動情況及胰島素敏感性比較

兩組間治療后MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

2.4 治療前后嚴重低血糖及其他不良反應的發生情況

3個月的治療期間對入組患者進行定期隨訪，記錄有無低血糖及嚴重低血糖事件及其他不良反應發生。艾塞那肽組治療期間，無夜間低血糖及嚴重低血糖發生。無急性胰腺炎發生。3例患者輕度惡心可耐受。研究結束后地特胰島素的平均劑量為（12±4）U/d，隨訪期間患者無低血糖及嚴重低血糖發生，亦無過敏等其他不良反應報告。

3 討 論

艾塞那肽是首個上市的胰高糖素樣肽-1（GLP-l）受體激動劑[2]，主要適用于單用或合用二甲雙胍和（或）磺脲類藥物時病情仍不能得到控制的2型糖尿病患者的輔助治療。本研究的數據證明，二甲雙胍及磺脲類藥物治療失敗的2型糖尿病患者，加用艾塞納肽HbA1c下降（1.51±1.22）%，HbA1c≤7%的達標率為60%。一項由Gao等[3]針對亞洲后裔2型糖尿病患者相似研究中HbA1c的降幅為1.2%，達標率48%，與本研究相似。地特胰島素組HbA1c下降（1.15±1.12）%，HbA1c≤7%的達標率為50%，與Rosenstock等研究相似[4]。

多項基礎研究及臨床研究結果證實血糖波動是糖尿病慢性并發癥的獨立危險因素[5，6]，而MAGE及MODD是評價血糖波動的重要指標[7]。本研究通過動態血糖監測顯示艾塞那肽組治療后MBG、SDBG、MAGE明顯下降，MODD亦有所下降，提示艾塞那肽不僅可以改善HbA1c水平，亦可減少血糖波動，真正做到平穩降糖。國內外應用CGMS觀察艾塞納肽的血糖波動資料較少，與Moretto等[8]應用6點自測血糖結果相符。地特胰島素組MBG、SDBG、MAGE、MODD治療后有下降趨勢，但差異無統計學意義。另一項應用動態血糖監測評價地特胰島素對2型糖尿病患者療效的研究[8]中觀察到治療后MAGE顯著下降，與其不符，可能與本研究例數較少有關。

高胰島素-正糖鉗夾技術是目前反映胰島素敏感性的金指標，本研究應用高胰島素-正糖鉗夾評價了艾塞那肽及地特胰島素對胰島素敏感性的影響。結果顯示經過3個月的治療，艾塞那肽組患者M值明顯升高，有統計學意義，提示胰島素抵抗好轉，地特胰島素組患者M值較前有上升趨勢，但差異無統計學意義。目前多認為GLP-1對胰島素敏感性改善是通過減重、降低血糖和減少胰升糖素等間接產生，本研究治療后艾塞那肽組體質量明顯下降，血糖好轉而支持此觀點。

表1 兩組治療前HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值比較（，n=10）

表1 兩組治療前HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值比較（，n=10）

注：HbA1c：糖化血紅蛋白；MBG：日平均血糖；SDBG：血糖水平的標準差；MAGE：日內平均血糖波動幅度；MODD：日間平均血糖絕對差；BMI：體質量指數；M值：葡萄糖利用率

M值[mg/（min·kg）]艾塞那肽 48.3±7.444.9±3.728.31±0.9910.16±0.60 2.25±0.55 5.38±1.65 2.21±0.84 81.85±8.57 28.27±3.39 3.10±1.29地特胰島素 53.2±8.595.1±2.238.09±1.169.88±1.88 2.25±071 6.55±1.99 2.30±1.24 76.09±10.4525.60±2.29 4.03±1.54 t值 1.363 0.146 0.455 0.445 -0.025 -1.426 -0.201 1.348 2.059 -1.453 P值 0.190 0.886 0.654 0.661 0.980 0.171 0.843 0.194 0.054 0.163組別 年齡（歲）病程（年）HbA1c（%）MBG（mmol/L）SDBG（mmol/L）MAGE（mmol/L）MODD（mmol/L）體質量（kg）BMI（kg/m2）

表2 兩組治療前后HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值比較（，n=10）

表2 兩組治療前后HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值比較（，n=10）

注：HbA1c：糖化血紅蛋白；MBG：日平均血糖；SDBG：血糖水平的標準差；MAGE：日內平均血糖波動幅度；MODD：日間平均血糖絕對差；BMI：體質量指數；M值：葡萄糖利用率

組別 HbA1c(%) MBG(mmol/L)SDBG(mmol/L)MAGE(mmol/L)MODD(mmol/L) 體質量(kg) BMI(kg/m2)M值[mg/(min·kg)]艾塞那肽治療前 8.31±0.99 10.16±0.60 2.25±0.55 5.38±1.65 2.21±0.84 81.85±8.57 28.27±3.39 3.10±1.29治療后 6.80±0.77 8.26±0.76 1.42±0.50 3.06±1.58 1.64±0.76 79.51±8.24 27.46±3.17 4.44±1.26 t值 3.906 4.581 4.810 3.151 1.639 3.279 3.177 -4.303 P值 0.004 0.001 0.001 0.012 0.136 0.010 0.011 0.002地特胰島素治療前 8.09±1.16 9.88±1.88 2.25±071 6.55±1.99 2.30±1.24 76.09±10.45 25.60±2.29 4.03±1.54治療后 6.94±1.25 8.99±2.84 1.68±0.77 4.80±2.78 1.60±0.47 75.21±10.60 25.32±2.38 5.20±2.49 t值 3.242 1.098 1.577 1.540 1.521 1.557 1.630 -1.361 P值 0.010 0.301 0.149 0.158 0.163 0.154 0.138 0.207

表3 兩組間治療后HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值比較（，n=10）

表3 兩組間治療后HbA1c、MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值比較（，n=10）

注：HbA1c：糖化血紅蛋白；MBG：日平均血糖；SDBG：血糖水平的標準差；MAGE：日內平均血糖波動幅度；MODD：日間平均血糖絕對差；BMI：體質量指數；M值：葡萄糖利用率

組別 HbA1c(%) MBG(mmol/L)SDBG(mmol/L)MAGE(mmol/L)MODD(mmol/L) 體質量(kg) BMI(kg/m2) M值[mg/(min·kg)]艾塞那肽 6.80±0.77 8.26±0.76 1.42±0.50 3.06±1.58 1.64±0.76 79.51±8.24 27.46±3.17 4.44±1.26地特胰島素 6.94±1.25 8.99±2.84 1.68±0.77 4.80±2.78 1.60±0.47 75.21±10.60 25.32±2.38 5.20±2.49 t值 -0.302 -0.785 -0.879 -1.725 0.145 1.013 1.707 -0.861 P值 0.766 0.450 0.391 0.102 0.886 0.325 0.105 0.401

傳統各種治療大多隨著患者血糖控制的改善，伴有體質量增加的問題，治療引起的體質量增加還與心血管疾病的不良結局相關。本研究結果提示應用艾塞納肽治療3個月體質量、BMI明顯下降，差異有統計學意義，無惡心的受試者體質量也有減輕。其中體質量平均減少2.34 kg。國外多項研究[9-12]顯示體質量有明顯減輕1.2～3.1 kg（16～30周），本研究結果與其相符。地特胰島素組體質量平均減少0.88 kg，與治療前比較無顯著差異。艾塞那肽減重機制可能為減少脂肪生成和促進脂肪分解[13]，因此可應用于肥胖的治療，這種在促進葡萄糖攝取的同時又促進脂肪分解的作用，可能正是GLP-1在控制血糖的同時又能降低體質量的原因。

艾塞那肽及地特胰島素有不同的降糖機制，相同的降低HbA1c的作用，艾塞那肽降低幅度更明顯，但與地特胰島素相比無統計學意義。艾塞那肽組及地特胰島素組治療前后MBG、SDBG、MAGE、MODD、體質量、BMI及M值比較差異無統計學意義，但艾塞那肽組變化趨勢更明顯，目前對比艾塞那肽及地特胰島素對血糖波動及體質量影響的研究少見，本研究因病例數較少，有待于擴大樣本例數及延長治療及隨訪時間進一步證實。

總之，本研究應用動態血糖監測技術、高胰島素-正糖鉗夾技術在小樣本研究中初步見到口服藥控制不佳的2型糖尿病患者加用艾塞那肽及地特胰島素治療，能有效地控制血糖，同時艾塞那肽尚能減輕血糖波動，改善胰島素敏感性及減輕體質量，但與地特胰島素組比較無明顯差異。

[1] Lugari R,Dei A,Ugolotti D.Evidence for early impairment of glueagon-like Peptide 1-induced insulin secretion in human type 2(non insulin-dependent)diabetes[J].Horm Metab Res,2002,34(3):150-154.

[2] Nielsen LL,Young AA,Parkes DG.Pharmacology of exenatide(synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes[J].Regul Pept,2004,117(2):77-88.

[3] Gao Y,Yoon KH,Chuang LM,et al.Efficacy and safety of exenatide in patients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin or metformin and a sulphonylurea[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,83(1):69-76.

[4] Rosenstock J,Daves M,Larsen J,et al.Comparative study of patients with type 2 diabetes oral hypoglycemic agents on the basis of joint detemir and insulin glargine treatment[J].Diabetologia,2008,51(3):408-416.

[5] Hirsch IB.Glycemic variability:it’s not just about HbA1c anymore![J].Diabetes Technol Ther,2005,7(5):780-783.

[6] Del Prato S.In search of normoglycaemia in diabetes: controlling postprandial glucose[J].Int J Obes Relat Metab Disord,2002,26(3):S9-17.

[7] 周健,喻明,賈偉平,等.應用動態血糖監測血糖評估2型糖尿病患者日內及日間血糖波動幅度[J].中華內分泌代謝雜志,2006,22(3):286-288.

[8] 羅蘭,高政南,盧林娜,等.應用動態血糖監測及正糖鉗夾技術評價地特胰島素對2型糖尿病患者的療效[J].中華糖尿病雜志,2011,6(3):215-218.

[9] Buse JB,Henry RR,Han J,et al.Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(11):2628-2635.

[10] DeFronzo RA,Ratner RE,Han J,et al.Effects of exenatide (exendin-4)on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(5):1092-1100.

[11] Klonoff DC,Buse JB,Nielsen LL,et al.Exenatide effects on diabetes,obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years[J].Curr Med Res Opin,2008,24(1):275-286.

[12] Sancho V,Trigo MV,Martin-Duce A,et al.Effect of GLP-1 on D-glucose transport, lipolysis and lipogenesis in adipocytes of obese subjects[J].Int J Mol Med,2006,17(6):1133-1137.

[13] Gromada J,Bokvist K,Ding WG,et al.Glucagon-like peptide 1(7-36)amide stimulates exocytosis in human pancreatic betacells by both proximal and distal regulatory steps in stimulussecretion coupling[J].Diabetes,1998,47(1):57-65.

Evaluation of the Curative Effect of Exenatide and Insulin Detemir on the Treatment of Type 2 Diabetes by Continuous Glucose Monitoring System

LU Lin-na, GAO Zheng-nan*,ZHU Zhu, LUO Lan, LI Xin-yu, NIU Min, HOU Gui-mei
(Dalian Central Hospital, Dalian 116003,China)

Objective To evaluate the change of glycemic excursion, insulin sensitivity and BMI in patients with type 2 diabetes mellitus, who had poor therapeutic effect with oral antidiabetic medications by continuous glucose monitoring system,hyperinsuline-mic-euglycemic clamp technique. Methods 20 patients with type 2 diabetes failing to achieve glycaemic control with oral antidiabetic medications only in Dalian Municipal Central Hospital from March 2011 to june 2012 were selected, randomly divided into Exenatide group and insulin Detemir group, in the basis of the original treatment plus Exenatide and Detemirt, last for 3 months.The parameters were measured before and after treatment included height, weight, glycated hemoglobin.Using CGM and hyperinsuline-mic-euglycemic clamp technique to assess blood sugar fluctuation, insulin sensitivity etc. Results After 3 months’ treatment, both Exenatide group and insulin Detemir group have a significant decrease in HbA1c than before respectively[8.31±0.99 vs (6.80±0.77)mmol/L, (8.09±1.66)vs(6.94±1.25)mmol/L (all above P＜0.05)].CGM show that MBG, SDBG, MAGE in Exenatide group were significantly decreased than before, respectively [10.16 ±0.60vs(8.26±0.76)mmol/L, (2.25±0.55)vs(1.42±0.50)mmol/L, (5.38± 1.65)vs(3.06±1.58)(all above P＜0.05)], The difference in insulin detemir group of the above indexes and MODD was not statistically significant before and after treatment(P＞0.05). M value in Exenatide group was significantly increased than before(3.10±1.29)vs(4.44±1.26)mg/(min·kg),P＜0.05), body weight and BMI in Exenatide was decreased, respectively[81.85±8.57vs79.51±8.24 kg, (28.27±3.39)vs(27.46±3.17)kg/m2(all above P ＜0.05)]. M value, body weight and BMI in Detemirt group have no statistically significant difference before and after treatment(P＞0.05). There was no statistical difference in HbA1c, MBG, SDBG, MAGE, MODD, body weight,BMIand M value.There was no serious hypoglycemia. Conclusion Exenatide or Once-daily insulin detemir added to oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes patients could improved glycemic control, Exenatide can also reduce blood sugar fluctuation, improve insulin sensitivity and lose weight, but the difference between the two groups was not evident.

diabetes mellitus; Type 2; Exenatide; Insulin detemir; Continuous glucose monitoring system; Hyperinsuline-mic-euglycemic clamp technique; Glycemic excursion

R587.1

：B

：1671-8194（2014）06-0028-04

*通訊作者:E-mail: gao2008@163.com