肝硬化患者使用維生素K K1 1預(yù)防出血的臨床證據(jù)

張園園，白嵐

綜述

肝硬化患者使用維生素K K1 1預(yù)防出血的臨床證據(jù)

張園園，白嵐

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化科//廣東省胃腸疾病重點實驗室，惠僑科，廣東廣州510515

目的探討預(yù)防性使用維生素K1對肝硬化患者出血風險的影響，評估維生素K1注射液的安全性。方法檢索PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、CNKI、維普、萬方及CBM數(shù)據(jù)庫中關(guān)于肝硬化患者使用維生素K1預(yù)防出血的隨機對照試驗，按照納入標準篩選文獻，運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進行統(tǒng)計分析；檢索國內(nèi)外關(guān)于維生素K1不良反應(yīng)的報道，總結(jié)不良反應(yīng)的特點。結(jié)果未檢索出肝硬化患者使用維生素K1預(yù)防出血的隨機對照試驗；國內(nèi)外關(guān)于維生素K1注射液不良反應(yīng)的個案報道共569例，其中原發(fā)疾病為肝硬化的占11.9％。結(jié)論肝硬化患者使用維生素K1預(yù)防出血的必要性有待大規(guī)模、多中心的隨機對照實驗進一步證實。目前專家共識認為阻塞性黃疸、腸功能障礙及服用華法林或長期應(yīng)用影響維生素K吸收及代謝的抗菌藥物患者連續(xù)補充3 d維生素K1，可恢復(fù)體內(nèi)的維生素K儲備，對于維生素K1治療無效的肝病患者，不能繼續(xù)使用維生素K1，應(yīng)根據(jù)凝血功能檢測結(jié)果，酌情輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等。

維生素K1；肝硬化出血；不良反應(yīng)

肝硬化時由于肝功能受損，蛋白合成能力降低，凝血因子合成減少，常引起凝血功能障礙［1］。維生素K1是肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X所必須的物質(zhì)，臨床上大量常規(guī)使用維生素K1，以期通過補充凝血因子的合成原料提高患者的凝血功能［2］，但同時出現(xiàn)了比較嚴重的副作用，為探討維生素K1使用的必要性、有效性、安全性，為今后臨床實踐提供合理依據(jù)，現(xiàn)將循證過程報告如下。

1 臨床問題

（1）肝硬化患者預(yù)防性使用維生素K1注射液的臨床療效；（2）維生素K1注射液的安全性。

2 證據(jù)檢索

通過計算機檢索PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、CNKI、維普、萬方及CBM數(shù)據(jù)庫中關(guān)于肝硬化患者使用維生素K1預(yù)防出血的隨機對照試驗，檢索年限：從建庫至2013年10月，英文檢索詞為：cirrhosis[MeSH]、vitaminK1orphylloquinon*、bleed*or h*emorrhage*，中文檢索詞為：肝硬化、維生素K1、出血。

材料的納入及排除標準：（1）研究類型：肝硬化患者使用維生素K1預(yù)防出血的隨機對照試驗，公開雜志發(fā)表，無論是否采用盲法和分配隱藏，不限語種；（2）研究對象：未發(fā)生出血現(xiàn)象的肝硬化患者，年齡、性別、人種及國籍不限；肝硬化的診斷基于肝臟活組織檢查或至少符合以下2項：血小板計數(shù)少于90 000/L，影像學檢查（超聲、CT）提示肝硬化，食管胃底靜脈曲張，至少2項肝功能不全的表現(xiàn)；血清白蛋白＜30 g/L，凝血酶原時間（INR）≥1.3，血清膽紅素＞35 μmol/L［3.4］；（3）干預(yù)措施：試驗組采用維生素K1注射液，對照組采用安慰劑或空白對照，維生素K1的給藥途徑、劑量不限；（4）療效判定指標：出血率、死亡率及血漿凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血活酶時間（APTT）、血漿凝血酶時間（TT）、血漿纖維蛋白原（Fg）及人凝血酶原前體蛋白（PIVKA-II）的變化；（5）排除標準：未進行隨機或?qū)φ辗纸M，未詳細描述預(yù)防性使用維生素K1對肝硬化患者出血率、死亡率及PT、APTT、TT、Fg的變化，資料有殘缺，未提供充足原始數(shù)據(jù)的文獻。

資料的提取：由兩名評價員獨立提取納入研究資料，交叉核對后，通過討論或征求第三方意見處理不一致結(jié)果。資料提取內(nèi)容包括：方法學質(zhì)量、干預(yù)方案、療效判定指標及結(jié)果。

統(tǒng)計學處理：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），兩者均以95％的可信區(qū)間（CI）表示。當納入研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果P>0.05，采用固定效應(yīng)模型做Meta分析；當納入研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果P≤0.05，采用隨機效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性原因。

通過計算機檢索PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、CNKI、維普、萬方及CBM數(shù)據(jù)庫中關(guān)于維生素K1引起不良反應(yīng)的所有文獻。檢索時間：從建庫至2013年10月，英文檢索詞為：vitamin K1 or phylloquinon*、anaphylaxisorhypersensitivityor allergy or adverse drug reaction，中文檢索詞：維生素K1、不良反應(yīng)或不良事件或過敏或超敏反應(yīng)。

考慮不良反應(yīng)的臨床研究多數(shù)以個案報道及隨訪監(jiān)測為主，此次在評價維生素K1的不良反應(yīng)時沒有限制納入的質(zhì)量標準，僅根據(jù)證據(jù)的強度，依次查找有無系統(tǒng)評價、Meta分析、臨床指南、隨機對照試驗、非隨機對照試驗、缺乏對照的臨床觀察、綜述等［5］。

3 證據(jù)檢索結(jié)果

沒有檢索出肝硬化患者預(yù)防性使用維生素K1預(yù)防出血的隨機對照試驗。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索過程Fig.1 The process of literatures retrieval.

通過數(shù)據(jù)庫檢索出關(guān)于維生素K1注射液不良反應(yīng)的回顧性研究12篇［6-17］，病例報道569例，均屬于4~5級證據(jù)，論證強度較低。但在無更高級別的證據(jù)支持下，不失為目前最好的證據(jù)。維生素K1注射液不良反應(yīng)的年齡分布、給藥途徑、時間分布及臨床表現(xiàn)的統(tǒng)計見表1~2，圖2~4。

表1 維生素K1發(fā)生不良反應(yīng)的年齡分布Tab.1 Age distribution in adverse reactions of of vitamin K1

4 討論

肝臟在維持凝血系統(tǒng)的平衡中發(fā)揮著重要的作用。肝硬化時由于凝血因子合成減少、活化的凝血因子清除率下降、血小板的數(shù)量減少及質(zhì)量的降低、纖溶亢進以及加速的血管內(nèi)凝血［18］，引起不同程度的凝血功能障礙，并且隨著肝功能損害的程度的加重，凝血障礙越明顯［19］。

維生素K1是常用的止血藥，多用于維生素K缺乏或低凝血酶原血癥導(dǎo)致的出血或出血傾向防治，臨床上常規(guī)在肝臟穿刺活檢前肌肉或靜脈注射維生素K1 10 mg/d 3 d預(yù)防活檢術(shù)后出血的發(fā)生。現(xiàn)有文獻認為膽汁淤積性黃疸或長期使用抗生素的患者補充維生素K效果佳，因為維生素K缺乏是其出現(xiàn)凝血功能紊亂的主要原因，而肝硬化患者因肝細胞功能受損，導(dǎo)致凝血因子合成不足。這是細胞工作能力的問題，并非缺乏原料，這種情況下，即使再補充維生素K，細胞仍不能合成足夠的凝血因子［20］。國內(nèi)的維生素K1說明書上明確指出“嚴重肝臟疾患或肝功不良者禁用”。國外的說明書的警告欄上列明：對于肝臟疾病患者，如果最初使用維生素K1的效果不佳，反復(fù)使用大劑量是不必要的。目前肝硬化患者使用維生素K1存在著爭議，有學者認為肝病患者PT時間延長就應(yīng)常規(guī)補充維生素K1［21］，而國外文獻則指出肝硬化患者使用維生素K治療的作用甚微［22-24］。對此，2012年8月發(fā)布的肝膽外科患者凝血功能障礙干預(yù)的專家共識指出：阻塞性黃疸、腸功能障礙及服用華法林或長期應(yīng)用影響維生素K吸收及代謝的抗菌藥物患者給予肌肉或靜脈注射維生素K1，一般在補充后6~12 h可使其凝血機制恢復(fù)正常，連續(xù)補充3 d即可恢復(fù)體內(nèi)的維生素K儲備，但對于維生素K1治療無效的肝病患者，則不能繼續(xù)應(yīng)用維生素K1，應(yīng)根據(jù)凝血功能檢測結(jié)果，酌情輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等［25］。

PT、APTT作為檢測肝硬化患者凝血功能的常用指標，有報道指出其特異性和敏感性不高，在評估肝硬化患者出血風險方面意義不大［26］，因為只有在凝血因子下降30％~40％，PT才會延長，并且在非維生素K依賴的凝血因子缺乏時，PT也有可能延長［22］。PIVKA-II是目前國外學者推薦的檢測指標，它能更敏感的檢測出患者體內(nèi)維生素K的水平，幫助臨床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)并糾正維生素K缺乏。

維生素K1注射液的安全性也是不容忽視的問題。此次共檢索出維生素K1不良反應(yīng)的病例報道569例，其中原發(fā)疾病為肝硬化的有68例，引起過敏性休克的47例，死亡2例。美國FDA藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)統(tǒng)計了1968年8月~1997年9月維生素K1注射液的不良反應(yīng)2236例，其中致死性過敏反應(yīng)24例，死亡3例［27］。2011年12月26日國家食品藥品監(jiān)督局通報了維生素K1注射液引起的不良反應(yīng)8146例，其中嚴重病例893 例,包括全身性損害（49.2％）、呼吸系統(tǒng)損害（26.5％）、心血管系統(tǒng)損害（12.92％）等［28］。現(xiàn)認為維生素K1的過敏反應(yīng)與患者的性別、年齡、原發(fā)疾病、給藥劑量等無明顯相關(guān)性，但與患者的給藥途徑和過敏史明顯相關(guān)［29］，此次檢索的不良反應(yīng)報道中，靜脈給藥占72.23％，有過敏史的占3.2％。

表2 維生素K1發(fā)生不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab.2 The clinical manifestation in adverse reactions of vitamin K1

圖2 維生素K1發(fā)生不良反應(yīng)的給藥途徑分布圖Fig.2 Administration routes in adverse reactions of of vitamin K1.

圖3 維生素K1發(fā)生不良反應(yīng)的時間分布Fig.3 Time distribution in adverse reactions of vitamin K1.

此次循證結(jié)果未檢索出肝硬化患者使用維生素K1防止出血的隨機對照試驗，肝硬化患者使用維生素K1預(yù)防出血的必要性有待大規(guī)模、多中心的隨機對照實驗進一步證實。近年來維生素K1注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床工作者需引起重視，應(yīng)嚴格按照維生素K1的臨床適應(yīng)癥及說明書上的規(guī)定劑量合理使用該藥，同時關(guān)注病人的體質(zhì)及過敏史，警惕維生素K1過敏反應(yīng)。

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Clinical evidence of vitamin K1 in prevention of bleeding for cirrhotic patients

ZHANG Yuanyuan,BAI Lan
Department of Gastroenterology/Guangdong Provincial Key Laboratory of Gastroenterology,Huiqiao Department,Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510515,China

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of vitamin K1 in prevention of bleeding for cirrhotic patients.MethodsComputerized searches were conducted to retrieve randomized controlled trials(RCTS)comparing vitamin K1 to placebo in prevention of bleeding for cirrhotic patients from PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、VIP、WANGFANG、CBM databases.Data collection by Inclusion criteria.RevMan5.0 was used for statistical analysis.Adverse drug reactions of vitamin K1 were summarized.ResultsWe could not find any randomized trials on vitamin K1 in prevention of bleeding for cirrhotic patients;569 cases of adverse reactions of vitamin K1 were analyzed,cirrhosis in which accounts for 11.9％.ConclusionThe necessary of vitamin K1 to prevent bleeding in cirrhotic patients remains large scale and multicenter RCTS to further confirmed.The experts reach a consensus that using vitamin K1 for 3 days on patients of obstructive jaundice, intestinal dysfunction,and those taking long-term warfarin therapy or using antibiotics that hinder the absorption and metabolism of vitamin K,can restore the the reserves of vitamin K.If patients with liver disease fail in the use of vitamin K1, the treatment cannot be continued.At this moment,infusion of fresh frozen plasma,cryoprecipitate,prothrombin complex or fibrinogen can be considered according to the coagulation tests.

vitamin K1;cirrhosis;bleeding;adverse drug reactions

2014-01-23

張園園，臨床醫(yī)學八年制本碩博連讀專業(yè)學生，電話：020-61642251，E-mail:lindaiashin@163.com

白嵐，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授，E-mail:bailan99@hotail.com