肺大皰自發性氣胸合并FLCN基因突變的臨床特征分析

曹磊等

[摘 要] 目的：探討FLCN基因突變相關與非相關肺大皰自發性氣胸的臨床特征。方法：收集208例肺大皰自發性氣胸患者的臨床資料及外周血樣本，均進行了FLCN基因突變分析，按結果分成突變組與無突變組，對病人的臨床特征和手術方式進行比較并進行統計學處理。結果：全組外周血檢測FLCN基因突變陽性病例為9.6%（20/208例），陰性病例91.4%（188/208例），兩組在年齡、性別和吸煙史無明顯差異（P > 0.05）；無突變組患者肺大皰的位置多位于肺上葉（占98.6%，136 /138例），而攜帶FLCN基因突變患者肺大皰除上葉外肺中下葉亦有明顯累及（90.0%，18/20例，P=0.001）；本組170例行肺大皰切除并胸膜固定，FLCN基因突變組的20例手術方式亦均按上述方法（P=0.046）。結論：與常見肺大皰病例不同的是FLCN相關的自發性氣胸的肺大皰在肺組織中分布廣泛，尤其常見于肺中下葉，肺大皰在不同肺葉分布的差異特征可作為肺大皰自發性氣胸是否合并FLCN基因異常的鑒別診斷之一；亦可作為手術中優先采用肺大皰切除并同時胸膜固定術的理論依據。

[關鍵詞] 自發性氣胸；肺大皰；FLCN基因突變；肺大皰切除修補；胸膜固定術

中圖分類號：R56 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2014）03-004-04

[Abstract] Objective： The aim of this study is to investigate the clinical characteristics of spontaneous pneumothorax with and without FLCN gene mutation. Method： We investigated retrospectively clinical records from 208 patients with primary spontaneous pneumothorax， and their peripheral blood samples were collected to test for FLCN gene mutation. Two groups， patients with and without mutations， were analyzed by statistical methods. Result： 20/208 patients （9.6%） have a FLCN mutation by DNA sequence analysis. There were no significant difference in ages， sex and smoking history between the FLCN gene mutation and the non-mutated group （P>0.05）. Pulmonary cysts in non-mutation group （98.6%） are typically found in the apical zones， in contrast， the cysts in mutation group （90.0%） are most often located in the lower or basal lung regions（P=0.001）. 170 of 208 patients were treated with both bullectomy and pleurodesis. All patients with FLCN gene mutations had a bullectomy and pleurodesis， which were more frequently taken in mutation group （P=0.046）. Conclusion： The distribution of pulmonary cysts in patients with FLCN mutations is different from that in patients with non-mutations. The difference has a significant diagnostic criterion for a pneumothorax with a FLCN mutation， and suggests that both bullectomy and pleurodesis would be preferential taken in patient with FLCN mutations.

[Key words] Spontaneous pneumothorax；cysts；FLCN gene mutation；bullectomy pleurodesis

自發性氣胸（spontaneous pneumothorax，SP）是胸外科的急癥之一。患病時空氣進入胸膜腔，導致肺萎陷、肺不張、低氧血癥，對于高齡或有合并癥的病人甚至可能危及生命[1]。SP多認為是胸膜下無明確原因或誘因所形成微小泡或肺大皰破裂導致。目前較敏感的診斷方法是胸部X線、CT等影像學檢查，臨床治療手段有胸腔閉式引流、肺大皰切除修補等。由于該病的病因和發病機制不清，故在預防、治療等方面對氣胸復發所采取的措施有限[2]。

氣胸的分類根據有無原發疾病分為原發性、繼發性，以及FLCN（Folliculin）基因相關性氣胸。FLCN基因過去一直被認為是一種腫瘤抑制基因，2002年Nickerson等認為該基因是Birt-Hogg -Dube（BHD）綜合癥致病基因之一，FLCN基因的發現可以部分解釋遺傳性原發性自發性氣胸（primary spontaneous pneumothorax，PSP）[3]，而該綜合癥的主要臨床表現除皮膚損害（纖維毛囊瘤，毛盤狀瘤，軟垂疣）、腎臟腫瘤外，肺大皰（可引起SP）是其重要特征之一。后續在氣胸人群中的研究表明，FLCN突變可以僅有單純性原發性自發性氣胸或肺大皰，而無其它BHD綜合征的表型[4，5]。目前已有許多實驗證明其與自發性氣胸的發生相關。本文分析了南京市胸科醫院自2009年3月至2013年11月自發性氣胸患者的臨床資料及與FLCN基因相關的特征結果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組男186例，女22例，男：女比例約為8.5：1，年齡15～75歲（35.8±17.5歲）。有吸煙史66例（31.7%），無吸煙史142例（68.3%），吸煙與非吸煙比例為：1：2.2。有自發性氣胸家族史11例（5%）。氣胸位置：左側68例（32.7%），右側75例（36.1%），雙側47例（22.6%），存在肺大皰而未發作氣胸18例（8.7%）。肺大皰直徑≤1 cm 47例 （22.6%），直徑>1 cm 161例（77.4%）；肺大皰位于肺上葉138例（66.3%），位于肺中葉或下葉70例（33.7%）；單肺葉病變107例（51.4%），雙肺葉病變101例（48.6%）。208例患者均經胸部X線或CT檢查后確診為氣胸或肺大皰，表現為雙肺或單側肺的彌漫性肺大皰；92例患者行腹部B超檢查，有2例合并腎囊腫。

1.2 手術方法

患側肺壓縮大于30%，或年齡大于60歲患者均于手術前行胸腔閉式引流，行術前檢查排除手術禁忌擇期手術。全組采用雙腔氣管內插管靜脈復合全身麻醉，手術過程中單側肺通氣。采用電視胸腔鏡手術（Video-assisted thoracic surgery，VATS）的患者，標準側臥位加腰橋抬高，于腋中線第6或第7肋間做小切口為探查孔置入胸腔鏡，第4或第5肋間腋前線和腋中線肋間做小切口為操作孔進行手術，以內鏡切割縫合器切除肺大皰并修補[6]。部分患者探查見胸腔粘連或散在多發肺大皰，則于第4肋間做5 cm左右輔助切口，或中轉延長切口，用切割縫合器切除或結扎處理肺大皰。胸膜固定包括機械性胸膜摩擦、化學性高糖灌注和噴灑滑石粉等方法[7]。術畢胸腔放置1-2根引流管，囑麻醉醫師充分膨脹肺組織，觀察是否有漏氣并處理。

1.3 FLCN基因的檢測

抽取全組病例外周靜脈血，EDTANa2抗凝，采用硅膠膜技術的離心柱提取DNA（DNeasy Blood & Tissue Kit，Qiagen）。特異引物PCR擴增FLCN 14個外顯子片段，采用BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit （Applied Biosystems）對擴增產物雙向測序，其結果與參照序列（NG_008001.2）比對驗證突變。

2 結果

本組中青少年患者體型均瘦長，頭圍均不大，寬肩，胸部扁平，四肢修長。靜息狀態、運動或負重等活動時均可誘發；中年或老年病例患者多有合并慢性支氣管哮喘，塵肺，陳舊性肺結核等病史，起病多為受涼后呼吸系統發病，經常是上述原因急性加重導致誘發氣胸，亦有劇烈咳嗽、排便用力加大腹壓所致；主要癥狀有胸痛、胸悶、咳嗽、呼吸困難等。肺功能差者可出現口唇紫紺，端坐呼吸、大汗淋漓， 瀕死感，呼吸衰竭等。

FLCN基因突變組共有20例（9.6%），無突變組有188例（91.4%），兩組在年齡、性別和吸煙史無明顯差異（P>0.05）；突變組有明顯的家族史（P=0.000），詳見表1。

兩組氣胸位置、肺大皰直徑無明顯差異（P>0.05）；無突變組患者肺大泡的位置多位于肺上葉（P=0.002），而攜帶FLCN基因突變患者肺大泡多位于肺中下葉（如圖1所示）（P=0.001），詳見表2。

左側為FLCN基因突變非相關自發性氣胸，CT顯示左肺上葉大皰；右側為FLCN基因突變相關氣胸，CT顯示兩肺下葉大皰（箭頭所示為肺大皰）。

本組186例均行VATS肺大皰切除術，余22例行常規肺大皰切除術，無圍手術期死亡。手術時間30～120 min（40.3±12.4 min）；術后胸腔引流時間3～14 d（4±2.2 d）；住院時間7～22 d（5.1±3.3 d）。手術方式更多的采用肺大皰切除聯合胸膜固定術（P=0.046）。詳見表3。

3 討論

自發性氣胸的一個重要的病理基礎是患側肺組織患肺大皰，胸部X線及CT在手術前可診斷出80%以上的病例患肺大皰，通過VATS或常規開胸手術能100%發現肺大皰[8]。其形態學（主要是CT所見）和組織病理學描述往往有異且不是很一致。本組資料顯示青年男性，體型瘦長者易發生自發性氣胸，大部分病人的肺大皰位于肺尖部，關于青年性肺大皰病因，有學者認為瘦長體型的患者由于肺的快速生長而引起肺局部缺血，肺尖部形成大泡，個子高的患者肺尖傳導的壓力高，使擴張的肺泡破裂所致[9]。而FLCN相關的氣胸病人的肺大皰在數量、位置及分布上與無家族史的病人有明顯不同，表現為分布廣泛的多個雙側肺大皰，肺下部和基底部常見[10]， 顯微鏡下觀察到肺泡壁變薄，結締組織和平滑肌減少，彈性降低[11-12]。FLCN基因在人體的皮膚、肺、腎、胰腺、乳房、前列腺、腦組織中廣泛表達，參與分泌、細胞內吞和噬菌作用。在肺內，FLCN基因在基質特別是巨噬細胞和纖維原細胞中大量表達，在I型肺泡上皮細胞內也有一定的表達。由此提出假說認為：當此基因發生突變時，通過巨噬細胞和纖維原細胞分泌大量的炎性因子，誘發炎癥，最終造成肺內彈性纖維的破壞而導致氣胸[4]。近期報道的BHD病人的肺大皰組織中心的肺泡間隔有斷裂及毀損，而大泡壁有增生[13]。

本研究中發現氣胸發生的年齡及肺大皰直徑在FLCN基因突變組及無突變組中無明顯差異，9.6%（20/208例）的患者攜帶FLCN突變， 主要的突變效應是造成FLCN蛋白的截短。其肺大皰多位于肺中下葉，而無突變組肺大皰的位置多位于肺上葉，同時發現FLCN基因突變組有明顯的家族史（P=0.000），提示我們FLCN基因突變具有家族性，部分病人的一級親屬無氣胸病史，但傳遞FLCN突變，因此，針對該組病人進行FLCN基因檢測診斷十分必要。一方面，FLCN突變的SP患者約80%有氣胸反復發作趨勢，有的病例甚至經歷多次外科手術；另一方面，FLCN基因突變的檢出有利于追蹤相關家族內潛在SP病人，這些人雖沒有氣胸發作，其CT檢查結果仍顯示為肺大皰患者；最后，FLCN基因突變的SP患者及其家系面臨著皮膚纖維瘤和腎癌的高風險，而這些均不能被目前的臨床診斷和檢測手段發現。新的診斷策略有利于臨床將FLCN基因相關氣胸與其他氣胸在病因學上區分出來，制定新的臨床管理和處理措施，同時病人的家族成員得到醫療關注，遺傳咨詢和定期體檢可幫助他們預防潛在的風險，特別是腎癌的發生。

目前SP在男性發病率為7.4～18/100000，女性發病率為1.2～6/100000，非手術方法治療的復發率為13～50%[14]。患者可以在無明顯臨床癥狀和體征的情況下突然發生氣胸，目前各種治療方法都無法根治及預防復發。其治療分為內科保守治療、胸腔閉式引流、VATS及開胸手術治療。目前認為VATS手術最為理想，直視下可確定病變部位、范圍和性質，根據病變狀況選擇不同處理方法。在直視下行胸膜固定術，降低氣胸復發率。本組208例患者中，采用肺大皰切除及胸膜固定術（機械性和化學性）為150例，其中FLCN基因突變的20例患者全部采用化學性胸膜固定術，這是由于該部分患者更多表現為多發性肺大皰，采用滑石粉行胸膜固定術能更有效降低術后復發率，因此也提示我們：對于術前篩查FLCN基因突變陽性的SP患者，且存在兩肺多發性大皰者，在手術方式上應以肺大皰切除并胸膜固定術為優先選擇。

參 考 文 獻

[1] Baumann MH， Strange C， Heffner JE， et al. Management of spontaneous pneumothorax： an American College of Chest Physicians Delphi consensus statement [J]. Chest JT， 2001，119（2）：590-602.

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