高血壓伴慢性腎臟病患者服藥時(shí)間對(duì)發(fā)生心血管事件影響研究

沈宇峰　陸學(xué)勝

[摘 要] 目的：對(duì)高血壓合并慢性腎病患者不同服藥時(shí)間對(duì)心血管事件的發(fā)生影響進(jìn)行研究。 方法：330例高血壓合并慢性腎病患者，根據(jù)服藥時(shí)間將患者分為清晨服藥與睡前服藥兩組，每3個(gè)月及每次對(duì)藥物或劑量進(jìn)行調(diào)整后，兩組患者均進(jìn)行24h的動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)，通過(guò)隨訪記錄患者心血管事件發(fā)生情況。結(jié)果：心血管發(fā)病率兩組有明顯差異，睡前服藥組（6.1%）低于清晨服藥組（25.9%）。而在心力衰竭方面，睡前服藥組的發(fā)生率（4.3%）也低于清晨服藥組的發(fā)生率（15.1%）。結(jié)論：慢性腎病伴高血壓患者睡前比清晨服藥能更有效減少心血管事件發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 慢性腎臟病；高血壓；心血管事件

中圖分類號(hào)：R255.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： 文章編號(hào)：2095-5200（2014）03-089-03

慢性腎臟病（CKD）已經(jīng)成為影響人類健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。高血壓是CKD的重要病因和合并癥，有研究顯示超過(guò)60%的成人CKD 患者合并高血壓[1]。高血壓是引起CKD 患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是心血管疾病發(fā)病和死亡的重要危險(xiǎn)因素[2]，有效的降壓治療可以延緩腎功能降低并顯著減少心血管事件的發(fā)生[3-4]。有國(guó)外報(bào)道指出[5]，早晚不同服藥時(shí)間的差異對(duì)降血壓藥物的功效、持續(xù)時(shí)間以及安全性均有不同臨床意義。本研究以曹家渡社區(qū)330例CKD合并高血壓患者為研究對(duì)象，比較不同服藥時(shí)間對(duì)心血管事件發(fā)生的影響。報(bào)道如下：

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

2011年4月～2013年9月本社區(qū)CKD合并高血壓患者330例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②收縮壓≥140mmHg（1mmHg = 0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mmHg，或正在服用降壓藥物。③CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南》；④患者均經(jīng)治療病情穩(wěn)定后出院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①正在服用糖皮質(zhì)激素；②合并急性心力衰竭、急性心肌梗死、腦出血等病情不平穩(wěn)者；③急性腎衰竭。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

高血壓依照WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓（SBP）≥140mm Hg和（或）舒張壓（DBP）≥90mm Hg， 或服用降壓藥；高血脂判定參照我國(guó)血脂異常防治建議[6]：

總膽固醇≥5.17mmol /L， 甘油三酯≥1.17mmol/L；

慢性腎臟病（ CKD ）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個(gè)月，可以有或無(wú)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，輔助檢查可見(jiàn)腎臟病理學(xué)檢查異常、血、尿成分異常或影像學(xué)檢查異常。（2）GFR<60ml/min/1.73m2持續(xù)3個(gè)月以上，有或無(wú)腎臟損傷證據(jù)[7]。根據(jù)美國(guó)NKF-K/DOQI工作組推薦CKD分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期[8]，標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表1。

1.3 研究方法

所有患者分為清晨服藥與睡前服藥兩組，記錄患者一般情況、腎臟損傷指標(biāo)結(jié)果、主要心血管事件（包括心梗、心絞痛等）發(fā)生情況率等，清晨服藥組隨訪時(shí)間為24個(gè)月，睡前服藥組隨訪時(shí)間為26個(gè)月。并對(duì)兩組患者心血管事件發(fā)生情況進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 17.0，分別采用 t 檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

清晨服藥組166例，男104例，女62例；年齡36～78歲，平均（60.3±13.6）歲。睡前服藥組164例，男93例，女71例，平均年齡（58.5±13.2）歲。兩組在性別、年齡、病情輕重等各方面差異均無(wú)顯著性（P均>0.05），詳見(jiàn)表2。

2.2 用藥及動(dòng)態(tài)血壓控制情況

兩組患者中各有48.8%及49.4%使用了三種藥物進(jìn)行血壓控制，其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）在兩組患者中分別占有55.4%、58.5%，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）在兩組患者中所占比為21.7%、17.1%，而CCB的使用率則分別為48.2%和52.4%。兩組患者在用藥方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。在血壓控制方面，睡前服藥組在睡眠時(shí)間收縮壓及舒張壓的下降比例均高于清晨服藥組（具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。而在白天的血壓控制方面，兩組并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見(jiàn)表3。

2.3 心血管事件發(fā)生情況

對(duì)兩組患者的心血管事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。心血管事件包括：心梗、心絞痛等，此外還包括心力衰竭等其他相關(guān)事件（包括心源性休克，心源性猝死，心功能不全等）。從結(jié)果看，在心血管事件方面，睡前服藥組無(wú)論在總體發(fā)生率還是在心肌梗死、心絞痛等的個(gè)體發(fā)生率均明顯低于清晨服藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此外在心力衰竭方面，睡前服藥組依然優(yōu)于清晨服藥組，詳見(jiàn)表4。

3 討論

高血壓是導(dǎo)致慢性腎臟疾病（CKD）的第二大病因[9]。由于血壓的升高，致使血管內(nèi)膜受損，從而激活炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激機(jī)制，使腎臟動(dòng)脈纖維化、脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)腎功能受損則反過(guò)來(lái)加重高血壓及動(dòng)脈硬化，兩者相互作用，惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響預(yù)后及患者生存。近年的資料表明[10-11]，因高血壓造成腎臟損害而進(jìn)入慢性腎功能不全的患者人數(shù)呈逐年增多趨勢(shì)。

CKD患者中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）激活是導(dǎo)致高血壓的重要原因。使用ACEI和（或） ARB 類阻斷RAS系統(tǒng)可降低血壓、減少蛋白尿同時(shí)保護(hù)心、腎等重要器官，減少CKD患者病死率和心血管事件發(fā)生率。國(guó)外有研究顯示[12]，睡前服用降壓藥對(duì)于高血壓伴CKD患者的獲益要大于清晨服藥。在本次研究中，睡前服藥組在心血管事件方面的總體發(fā)生率低于清晨服藥組（6.1% vs 25.9%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在心肌梗塞發(fā)生率方面，睡前服藥組為3.0%，而清晨服藥組為9.0%；心絞痛方面，睡前服藥組發(fā)生率為1.8%，而清晨服藥組為10.2%；在血壓控制方面，睡眠時(shí)睡前服藥組的血壓控制明顯優(yōu)于清晨服藥組。endprint

從機(jī)理上看，CKD患者非杓型病人較多，晚間血壓控制不好，無(wú)法形成有效的晝夜規(guī)律，因此這類患者心血管并發(fā)癥也多。夜間用藥，可以讓CKD患者的晝夜血壓規(guī)律正常化，幫助這些患者在夜間控制血壓，從而減少心血管事件的發(fā)生。但同時(shí)也得注意避免夜間血壓已經(jīng)是正常杓型的病人， 因血壓下降過(guò)多， 而發(fā)生心血管病危險(xiǎn)。從本次研究結(jié)果看，對(duì)于高血壓伴CKD的患者，睡前服藥的收益優(yōu)于清晨服藥，能夠顯著減少患者的心血管事件的發(fā)生率，值得醫(yī)院進(jìn)行臨床推廣。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Muntner P， He J， Astor BC， et al. Traditional and nontraditional risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney disease： results from the atherosclerosis risk in communities study [J]. J Am Soc Nephrol， 2005， 16（2）： 529-538.

[2] Fox CS， Larson MG， Leip EP， et al. Predictors of new–onset kidney disease in a community–based population [J]. JAMA， 2004， 291（7）： 844-850.

[3] Ruggenenti P， Perna A， Gherardi G， et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long–term ramipril： REIN follow-up trial [J].The Lancet， 1998， 352（9136）： 1252-1256.

[4] Brenner BM， Cooper ME， de Zeeuw D， et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy [J]. N Engl J Med， 2001， 345（12）： 861-869.

[5] Smolensky MH， Hermida RC， Ayala DE， et al. Administration-time-dependent effect of blood pressure-lowering medications： Basis for the chronotherapy of hypertension [J]. Blood Press Monit， 2010， 15： 173-180.

[6] 方圻， 王鐘林， 寧田海， 等.血脂異常防治建議[J]. 中華心血管病雜志， 1997， 25（3）： 169-172.

[7] Vassalotti JA， Stevens LA， et al. Testing for chronic kidney disease： a position statement from the National Kidney Foundation [J]. Am J Kid Dis， 2007， 50： 168-180.

[8] Julie L， Eric L， et al. A comparison of prediction equations for estimating glomerular filtration rate in adults without kidney disease [J]. J Am Soc Nephrol， 2003， 14： 2573-2580.

[9] Cushman WC， Evans GW， Byington RP， Goff DC Jr.， Grimm RH， Jr.， Cutler JA， Simons-Morton DG， Basile JN， Corson MA， Probstfield JL， Katz L， Peterson KA， Friedewald WT， Buse JB， Bigger JT， Gerstein HC， Ismail-Beigi F， ACCORD Study Group： Effects of intensive bloodpressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med， 2010， 362： 1575–1585.

[10] 王慶芳， 張強(qiáng)， 蔡安萍， 等. 高血壓慢性腎臟病患者的流行病學(xué)研究[J]. 醫(yī)藥論壇雜志， 2008， 29（10）： 8-10.

[11] Appel LJ， Wright JT， Jr.， Greene T，et al. AASK Collaborative Research Group： Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med， 2010， 363： 918-929.

[12] Hermida RC， Ayala DE， Fernandez JR， et al. Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications [J]. Am J Hypertens， 2011， 24： 383-391.endprint

從機(jī)理上看，CKD患者非杓型病人較多，晚間血壓控制不好，無(wú)法形成有效的晝夜規(guī)律，因此這類患者心血管并發(fā)癥也多。夜間用藥，可以讓CKD患者的晝夜血壓規(guī)律正常化，幫助這些患者在夜間控制血壓，從而減少心血管事件的發(fā)生。但同時(shí)也得注意避免夜間血壓已經(jīng)是正常杓型的病人， 因血壓下降過(guò)多， 而發(fā)生心血管病危險(xiǎn)。從本次研究結(jié)果看，對(duì)于高血壓伴CKD的患者，睡前服藥的收益優(yōu)于清晨服藥，能夠顯著減少患者的心血管事件的發(fā)生率，值得醫(yī)院進(jìn)行臨床推廣。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Muntner P， He J， Astor BC， et al. Traditional and nontraditional risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney disease： results from the atherosclerosis risk in communities study [J]. J Am Soc Nephrol， 2005， 16（2）： 529-538.

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[12] Hermida RC， Ayala DE， Fernandez JR， et al. Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications [J]. Am J Hypertens， 2011， 24： 383-391.endprint

從機(jī)理上看，CKD患者非杓型病人較多，晚間血壓控制不好，無(wú)法形成有效的晝夜規(guī)律，因此這類患者心血管并發(fā)癥也多。夜間用藥，可以讓CKD患者的晝夜血壓規(guī)律正常化，幫助這些患者在夜間控制血壓，從而減少心血管事件的發(fā)生。但同時(shí)也得注意避免夜間血壓已經(jīng)是正常杓型的病人， 因血壓下降過(guò)多， 而發(fā)生心血管病危險(xiǎn)。從本次研究結(jié)果看，對(duì)于高血壓伴CKD的患者，睡前服藥的收益優(yōu)于清晨服藥，能夠顯著減少患者的心血管事件的發(fā)生率，值得醫(yī)院進(jìn)行臨床推廣。

參 考 文 獻(xiàn)

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[6] 方圻， 王鐘林， 寧田海， 等.血脂異常防治建議[J]. 中華心血管病雜志， 1997， 25（3）： 169-172.

[7] Vassalotti JA， Stevens LA， et al. Testing for chronic kidney disease： a position statement from the National Kidney Foundation [J]. Am J Kid Dis， 2007， 50： 168-180.

[8] Julie L， Eric L， et al. A comparison of prediction equations for estimating glomerular filtration rate in adults without kidney disease [J]. J Am Soc Nephrol， 2003， 14： 2573-2580.

[9] Cushman WC， Evans GW， Byington RP， Goff DC Jr.， Grimm RH， Jr.， Cutler JA， Simons-Morton DG， Basile JN， Corson MA， Probstfield JL， Katz L， Peterson KA， Friedewald WT， Buse JB， Bigger JT， Gerstein HC， Ismail-Beigi F， ACCORD Study Group： Effects of intensive bloodpressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med， 2010， 362： 1575–1585.

[10] 王慶芳， 張強(qiáng)， 蔡安萍， 等. 高血壓慢性腎臟病患者的流行病學(xué)研究[J]. 醫(yī)藥論壇雜志， 2008， 29（10）： 8-10.

[11] Appel LJ， Wright JT， Jr.， Greene T，et al. AASK Collaborative Research Group： Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med， 2010， 363： 918-929.

[12] Hermida RC， Ayala DE， Fernandez JR， et al. Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications [J]. Am J Hypertens， 2011， 24： 383-391.endprint