心肌細胞鉀通道調控早期后除極的動力學機制

張虹,趙丹,李蕊娟

(西安交通大學電氣工程學院, 710049, 西安)

心肌細胞鉀通道調控早期后除極的動力學機制

張虹,趙丹,李蕊娟

(西安交通大學電氣工程學院, 710049, 西安)

針對心肌細胞動作電位復極期振蕩的早期后除極(EAD)現象,研究了細胞模型Hopf分岔和EADs的關系以及鉀離子通道的作用。在LR91模型中剔除快鈉離子電流并引入控制鈣和鉀離子通道時常數的控制因子形成子系統模型,分離出模型中不同時間尺度的變量,將跨膜電勢、鈣離子通道激活及失活門控變量視為快變量構成三變量快子系統,慢變量鉀離子通道門控參數視為其分岔參數分析膜電位與快子系統穩(wěn)定性的關系。計算機仿真結果表明,隨著鉀離子通道門控變量時常數的增大,膜電位越來越接近快子系統的吸引域和Hopf分岔點。當時常數增大到6倍時動作電位時程延長至1 060 ms并開始出現膜電位的振蕩,時常數增大到15倍時電位振蕩個數增加至15,說明快子系統的Hopf分岔導致了鉀通道門控作用下EAD的誘發(fā)。

鉀離子通道;早期后除極;Hopf分岔;動作電位;計算機仿真

室顫是心源性猝死的主要原因之一。心室肌電折返以及早期后除極(EAD)引起的觸發(fā)激動是誘發(fā)室顫的兩種主要因素,其中EAD是指在心肌細胞復極化階段,由于病理或藥物毒副作用,膜電位停滯于平臺期并發(fā)生多次振蕩的現象。若EAD引起的振蕩幅度達到鄰近細胞的閾電位,可引起細胞產生動作電位并通過觸發(fā)激動導致室性心律失常。臨床研究發(fā)現,高危性的尖端扭轉性室性心動過速很可能由EAD誘發(fā)[1]。因此,研究EAD的產生機制和條件一直是人們關注的一個重要問題。

長期的研究發(fā)現,細胞膜內向型電流的增加或外向型電流的減小往往伴隨著EAD的產生[2-3]。但是,電流的這種改變并不一定都能夠成功地誘導出EAD[4],盡管動作電位時程(APD)的延長易于誘發(fā)EAD現象[5],但其內在機制目前尚不完全明確。鉀離子通道作為動作電位復極化階段的主要參與者,其行為會影響APD,進而影響細胞模型穩(wěn)定性和EAD的產生,因此鉀離子通道調控行為與EAD之間的關系值得深入探討。近年的研究提出EAD的產生并非隨機,而是存在動力學混沌現象[6],該發(fā)現改變了人們長期以來認為的EAD是由細胞離子通道的隨機波動引起的無規(guī)律性膜振蕩的觀點。

基于細胞離子通道的數學模型一直是心臟電生理定量研究的基礎。然而,該類模型往往采用高維微分方程組的數學表述形式,具有多變量強耦合非線性特點,這給動力學分析帶來了一定困難[7]。由于不同細胞膜電流的激活和失活往往具有不同的時間尺度,因此本文通過在原有模型上構建快子系統,使用局部線性化的動力學方法分析了單細胞模型的穩(wěn)定性,研究了系統Hopf分岔和EADs的關系,以及鉀離子通道在其中的作用。

1 方 法

1.1 子系統模型的構建

本文在Luo和Rudy(LR91)心室肌模型[8]的基礎上構建了子系統模型。由于鈉離子通道的激活主要發(fā)生在動作電位除極時相,失活速率非常快,因此鈉離子電流在復極階段幾乎為零,對復極平臺期的影響微乎其微,而EADs主要發(fā)生在平臺期,所以本文在原有模型中移出鈉離子電流,剔除無關量,構成的離子通道模型[9]如下

(1)

式中:V為跨膜電勢;Cm為跨膜電容;Isti為刺激電流;Isi為L型鈣離子電流;IK為時間依賴型鉀離子電流;Io為時間無關型鉀離子電流。

離子電流受到各自通道門控變量的調節(jié),其中Isi的門控變量為鈣離子激活門控變量d和失活門控變量f;IK的門控變量為激活門控變量x。d、f及x的行為可用以下微分形式的通式來描述[10]

(2)

(3)

(4)

式中:y代表d、f及x中的任意一個門控變量;τy代表d、f及x對應的時常數τd、τf和τx;y∞代表每種時常數的穩(wěn)態(tài)值;αy和βy代表由跨膜電壓決定的速率常數。

為了實現對門控變量時常數的調控,分別給τd、τf和τx引入控制因子Cd、Cf和Cx,因此式(2)～(4)中τy所代表的時常數τd在解算時取為Cdτd、τf取為Cfτf、τx取為Cxτx。

文中把去除了鈉電流以及引入控制因子后的模型稱為子系統模型,該模型剔除了原有模型的鈉通道電流,在便于后續(xù)分析的同時,又保持了原系統在動作電位平臺期的特征。因此,子系統模型可反映原系統在平臺期的行為。

上述模型的解算采用歐拉法,其中Cm=104μF/m2,Gsi=0.15,Esi=80 mV,EK=-77 mV。外部刺激電流脈寬取為2 ms,幅值為3×105μA/m2。

1.2 快子系統模型及其分叉分析

圖1 膜電位及門控變量隨時間的變化

由于子系統模型中各門控因子的時間尺度不一致,于是形成了快慢效應。文中首先求解式(1)～(4)以確定V、d、f和x的快慢特性。圖1給出了Cd=0.2、Cf=1.1、Cx=10時,膜電位以及各門控變量之間的相互關系。由圖可知,4個變量中x的振動頻率是單一的,而V、d、f振動頻率一致且包含有多個頻率分量,其基頻與x的頻率相同。可見,子系統模型參量具有顯著的快慢效應,即系統中存在著與變量V、d、f相關的快時間尺度和與變量x相關的慢時間尺度。

根據上述分析,利用快慢動力學方法[11],建立以膜電位V、門控變量d和f為基礎的三變量快子系統模型

(5)

并將慢變量的鉀離子門控變量x視為快子系統的分岔參數。采用局部線性化方法,得到快子系統的Jacobian矩陣

(6)

式中

其中

文中利用動力系統數值模擬和分岔分析軟件XPPAUT對快子系統進行分析,首先得到快子系統的數值解,獲得穩(wěn)定的平衡點,然后分析分岔參數x變化時系統的穩(wěn)定性。

2 結果與討論

2.1 快子系統模型的穩(wěn)定性

圖2給出了以x為分岔參數的三變量快子系統的穩(wěn)定性情況。點1為端點,其對應的x和V分別為0和-12.54 mV;點3為轉折點,x和V分別對應0.709 1和-28.85mV;點2為Hopf分岔點(HB點),其x和V分別對應0.231 7和-16.41 mV。圖中實線對應穩(wěn)定的平衡點,虛線對應不穩(wěn)定狀態(tài),在交界處出現了Hopf分岔點。

圖2 快子系統相對于x的穩(wěn)定性

2.2 鉀離子通道門控變量誘發(fā)EAD與Hopf分岔的關系

圖3為子系統在不同的鉀通道門控變量時常數時的膜電位及其與系統穩(wěn)定性的關系。圖3a中,Cx=1時,APD為482 ms,動作電位可正常除極和復極,無平臺期電位振蕩;Cx=4時,APD延長至683 ms,但仍未出現電位的波動;Cx=10時,APD延長至2 377 ms,并在復極平臺期出現了連續(xù)7個電位波動,產生EAD現象。可見,隨著門控變量時常數的增大,APD顯著延長并出現EAD,這與眾多實驗中觀察到的現象一致[12-13]。

為了對比膜電位變化與快子系統穩(wěn)定性的關系,圖3b將上述3種情況下膜電位相對于x的變化圖與快子系統以x為分岔參數的穩(wěn)定性關系圖疊加。觀察發(fā)現:對于出現EAD的情況(Cx=10),當x從0開始略有增加時,膜電位V即迅速地從-80 mV上升到40 mV;達到峰值后,隨著x的增加,膜電位趨向快子系統的吸引域,并在Hopf分岔點前與之相交于點A;之后,膜電位圍繞著穩(wěn)定平衡點以欠阻尼方式振蕩,振幅逐漸減小,但在經過Hopf分岔點2后出現轉折,開始以振幅增大的方式振蕩并伴有周期的增加。對于沒有出現EADs的情況(Cx=1,4),由于此時鉀離子通道門控變量x對應的時常數較小,導致了x的迅速增大,促使子系統遠離了快子系統的吸引域,因而沒有出現膜電位的波動。以上分析說明,鉀通道門控變量對膜電位具有調控作用,但是膜電位是否發(fā)生振蕩并出現EAD根本上則是由快子系統的Hopf分岔決定的。

(a)膜電位相對于時間的變化

(b)膜電位相對于x的變化及與快子系統穩(wěn)定性的對照

為進一步驗證上述結果,實驗中觀察了Cx分別取1到15時膜電位與快子系統分岔間的關系,圖4給出了具有代表性的6種情況,其他情況所反映的特征與之完全一致,故未一一給出。由圖可見:當Cx從1增至5時未發(fā)生EAD,但隨著Cx的增大,由于x變化率的減小,使子系統越來越接近快子系統的吸引域和Hopf分岔點;當Cx為6時,在接近Hopf分岔點處開始出現膜振蕩;之后隨著Cx的繼續(xù)增加,x快速趨向快子系統的吸引域,并在Hopf分岔點前以欠阻尼方式振蕩,過了Hopf分岔點后振幅加強。Cx越大,振蕩開始時對應的x值越小,從而使膜電位波動次數增多。圖4c和4d的波動個數分別為5和11。

圖5給出了APD及膜電位波動個數與Cx的關系。由圖可見:當Cx小于5時,APD以較小的斜率從483 ms增加到725ms,此變化范圍內無EAD;Cx大于5后,APD增長加快,從Cx等于6時的1 060 ms增大到Cx等于13時的3 627 ms;當Cx大于13.5后,APD大于4 000 ms。在此范圍內,伴隨著APD的延長,同時產生EAD,膜電位的振蕩個數也從1增大到15。

(a)Cx=1,3,5(b)Cx=6

(c)Cx=9 (d)Cx=12

P代表APD;N代表膜電位波動個數

上述實驗進一步表明,鉀通道門控變量的時常數可影響APD。當時常數大于原有值的6倍以上時,由于子系統的狀態(tài)趨近于快子系統的吸引域和Hopf分岔點開始出現膜振蕩。子系統的狀態(tài)越趨近吸引域,振蕩越明顯,振蕩波的個數也越多。由此可見,膜電位處于Hopf分岔點附近應是EAD發(fā)生的基礎。

本文重點研究了鉀離子通道對EAD調控的動力學機制。實驗中鈣離子通道門控時常數的調控因子Cd為0.2,Cf為1.1。當Cd和Cf取其他值時,Hopf分岔點的具體位置和膜電位會有所改變,但兩者的相對關系和變化規(guī)律仍符合目前的研究結果。

3 結 論

本文利用快慢動力學分析方法從非線性動力學的角度探討了鉀離子通道門控作用下EAD產生的原因,結果表明,鉀通道門控變量對膜電位具有調控作用。伴隨著時常數的增加,APD延長并開始出現膜電位的振蕩,但EAD發(fā)生的內在機制卻在于快子系統的Hopf分岔行為,膜電位處于分岔點附近是導致EAD發(fā)生的基礎。鉀離子通道通過調節(jié)門控變量影響膜電位,當這種影響促使膜電位趨向于分岔點時,為膜電位的振蕩創(chuàng)造了條件而導致EAD的發(fā)生,因此快子系統的Hopf分岔是鉀離子通道門控作用下誘發(fā)EAD的主要原因。

[1] 王軍奎, 于忠祥,崔長琮.藥物致尖端扭轉型室性心動過速的發(fā)生機制 [J].南方醫(yī)科大學學報, 2013, 33(7): 1093-1096.

WANG Junkui, YU Zhongxiang, CUI Changcong.Mechanism of drug-induced torsade de pointes: an experimental study in dogs [J].Journal of Southern Medical University, 2013, 33(7): 1093-1096.

[2] ZHAO Zhenghang, WEN Hairuo, FEFELOVA N, et al.Revisiting the ionic mechanisms of early afterdepolarizations in cardiomyocytes: predominant by Ca waves or Ca currents [J].American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2012, 302(8): H1636-H1644.

[3] VOLDERS P G, VOS M A, SZABO B, et al.Progress in the understanding of cardiac early afterdepolarizations and torsades de pointes: time to revise current concepts [J].Cardiovascular Research, 2000, 46(3): 376-392.

[4] LI Guirong, LAU C P, DUCHARME A, et al.Transmural action potential and ionic current remodeling in ventricles of failing canine hearts [J].American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2002, 283(3): H1031-H1041.

[5] WEISS J N, GARFINKEL A, KARAGUEUZIAN H S, et al.Early afterdepolarizations and cardiac arrhythmias [J].Heart Rhythm, 2010, 7(12): 1891-1899.

[6] QU Zhilin, XIE Laihua, OLCESE R, et al.Early afterdepolarizations in cardiac myocytes: beyond reduced repolarization reserve [J].Cardiovascular Research, 2013, 99(1): 6-15.

[7] 王江, 張驊, 曾啟明.肌肉中的HH模型鈉離子通道反電勢的Hopf分岔分析 [J].系統仿真學報, 2004, 16(10): 2276-2284.

WANG Jiang, ZHANG Hua, ZENG Qiming.Analysis of Hopf bifurcation caused by sodium ions anti-electro-motive in the Hodgkin-Huxley model in muscles [J].Journal of System Simulation, 2004, 16(10): 2276-2284.

[8] LUO C H, RUDY Y.A model of the ventricular cardiac action potential depolarization, repolarization and their interaction [J].Circulation Research, 1991, 68(6): 1501-1526.

[9] TRAN D X, SATO D, YOCHELIS A, et al.Bifurcation and chaos in a model of cardiac early afterdepolarizations [J].Physical Review Letters, 2009, 102(25): 2581031-2581034.

[10]金印彬, 楊琳, 張虹, 等.二維心室肌中動作電位傳導的數值算法研究 [J].西安交通大學學報, 2004, 38(8): 851-854.

JIN Yinbin, YANG Lin, ZHANG Hong, et al.Numerical algorithm for conduction of action potential in two dimensional cardiac ventricle tissue [J].Journal of Xi’an Jiaotong University, 2004, 38(8): 851-854.

[11]IZHIKEVICH E M.Neural excitability, spiking and bursting [J].International Journal of Bifurcation and Chaos, 2000, 10(6): 1171-1266.

[12]LI Guoliang, CHENG Gong, WU Jing, et al.Drug-induced long QT syndrome in women [J].Advances Therapy, 2013, 30(9): 793-802.

[13]MARUYAMA M, XIAO Jianmin, ZHOU Qiang, et al.Carvedilol analogue inhibits triggered activities evoked by both early and delayed afterdepolarizations [J].Heart Rhythm, 2013, 10(1): 101-107.

(編輯 趙煒)

DynamicMechanismsofAfterdepolarizationintheEarlyRegulationofCardiacPotassiumChannel

ZHANG Hong,ZHAO Dan,LI Ruijuan

(School of Electrical Engineering, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, China)

The relationships between the Hopf bifurcation in the cellular model and the Early Afterdepolarization (EAD) and the function of potassium channel are investigated for the EAD phenomenon of the voltage oscillation during the repolarizing phase of the cardiac action potential.A subsystem model is developed by removing the fast activated sodium current in the LR91 model and introducing control factors for time constants of calcium and potassium channels.Variables with different time scales are separated.A fast subsystem with 3 variables is formed and the variables are voltage, activation and inactivation gating variables of calcium channel.The relationship between the voltage and the steady state of the fast subsystem is analyzed by regarding the gating variable of the potassium channel as a bifurcation parameter.Simulation results show that the voltage approaches the attraction and Hopf bifurcation point more and more as the time constant of potassium channel gating variable increases.The action potential duration (APD) is prolonged to 1 060 ms and the voltage oscillation appears when the time constant is 6 times of its control value.The number of the oscillation waves increases to 15, when the time constant approaches 15times.The results show that the Hopf bifurcation of the fast subsystem results in induction of EAD under the control of the potassium channel.

potassium ionic channel; early afterdepolarization; Hopf bifurcation; action potential; computer simulations

2014-06-03。

張虹(1969—),女,博士,副教授。

國家自然科學基金資助項目(81271661);教育部回國留學基金資助項目(第40批);中央高校基本科研業(yè)務費專項資金資助項目(xjj2011087)。

時間:2014-08-13

10.7652/xjtuxb201411016

TP391.9

:A

:0253-987X(2014)11-0092-05

網絡出版地址:http:∥www.cnki.net/kcms/detail/61.1069.T.20140813.1008.004.html