水稻田用芽后除草劑雙環(huán)磺草酮的合成研究

1 前言

雙環(huán)磺草酮系日本SDS 生物公司于上世紀(jì)90 年代研究開發(fā)的雙環(huán)辛烷類水稻田用新穎的白化型芽后除草劑, 1994 年進(jìn)行田間試驗，2001 年獲得登記, 同時開發(fā)了多種混劑。

英文名稱：benzobicyclon，

化學(xué)名稱：3-(2- 氯-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-2-苯硫基雙環(huán)[3，2，1]辛-2-烯-4-酮，

代號：SB-500

CAS:156963-66-5

分子式：C22H19ClO4S2

分子量：446.96

結(jié)構(gòu)式如下：

理化性質(zhì)：淺黃色結(jié)晶，無嗅。熔點187. 3℃。水中溶解度0.052mg/L(20℃)。相對密度：1.45(20℃)。毒性：急性經(jīng)口大鼠(雌、雄)LD50>5000 mg/kg，小鼠(雌、雄)LD50>5000 mg/kg；急性經(jīng)皮大鼠(雌、雄)LD50>2000 mg／kg。無致畸、致癌、致突變性。魚毒性：鯉魚LC50(48h)>10mg/L。鳥毒性：山齒鶉和野鴨LD50>2250mg/kg。每日允許攝入量為0.016mg/kg／d。

作用特點及殺草譜：雙環(huán)磺草酮具有很強(qiáng)的抑制HPPD 的作用，并使之呈現(xiàn)白化現(xiàn)象。該藥劑單劑標(biāo)準(zhǔn)劑量為300 g(a．i．)／ha，混劑標(biāo)準(zhǔn)劑量為200 g(a．i．)／ha，其在水稻與雜草間的選擇性極高，對水田雜草鴨舌草、陌上菜類等一年生闊葉雜草；螢藺、水莎草、牛毛氈等具芒碎米莎草科雜草；水竹草、稻狀秕殼草、假稻、匍莖剪股穎、眼子草等難除雜草均有效，特別對具芒碎米莎草科等重要雜草螢藺具卓越效果。其殺草速度較緩，但從發(fā)生前至5 葉期的很長時間內(nèi)均十分有效，且對高葉齡的花莖伸長期雜草，能完全抑制花芽的形成，從而破壞次年種子的更新。其藥效期為6 周以上，甚至達(dá)到8 周。

雙環(huán)磺草酮的合成目前國內(nèi)尚未見報道，其合成工藝的關(guān)鍵在于中間體雙環(huán)[3,2,1] 辛烷-2，4- 二酮的制備。我們在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上確定了如下原藥合成工藝，并進(jìn)行了詳細(xì)研究。

（1）擴(kuò)環(huán)制備外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2- 烯

（2）水解反應(yīng)制備外-3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 醇

（3）氧化反應(yīng)制備3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮

（4）親核取代制備4- 氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮

（5）水解制備雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮

（6）制備烯醇酯

（7）重排反應(yīng)制備3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮

（8）氯化制備4- 氯-3- (2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰基)- 雙環(huán)[3，2，1]辛-3- 烯-2- 酮

（9）縮合制備雙環(huán)磺草酮

2 實驗部分

2.1 試劑及儀器

降冰片烯、氯仿、二氯甲烷、二甲亞砜、三乙胺、氰化鉀、乙腈、亞硫酰氯等均為化學(xué)純試劑，2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯為自制（以工業(yè)品2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酸酰氯化得到）。氣相色譜儀、液相色譜儀等。

2.2 實驗步驟

2.2.1 外-3,4-二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2-烯的合成

在30~40℃下將163.6g 50%濃度的氫氧化鈉溶液緩慢加入由50g 2- 降冰片烯（99%）、78.8g 的氯仿、2.1g的芐基三乙基氯化銨、50mL 二氯甲烷所組成的混合液之中，在40℃下攪拌2 小時。將混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得產(chǎn)物75.8g，收率80.5%。

2.2.2 外-3-氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-醇的合成 將75.8g 的外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-2- 烯、700mL 水、68.5g 氫氧化鈉和0.1g 芐基三甲基氯化銨的混合物回流7 小時。冷卻后，用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)去除溶劑，得橙色油狀物產(chǎn)物63.7g，收率93.8%。

2.2.3 3-氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-酮的合成

在回流溫度下向10g 外-3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 醇和80mL 二甲亞砜溶液中通入空氣20 小時，使混合物冷卻并倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物9.5g。或者采用如下工藝：將2.0g 外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-2- 烯、3.5 克二甲亞砜和1.0g 碳酸氫鈉緩慢加熱至150℃，攪拌5 小時，冷卻后加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物1.4g。

2.2.4 4-氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-酮的合成 將0.71g 7.03mmol 三乙胺滴加入1.0g 3- 氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-3- 烯-2- 酮、10mL 二氯甲烷、0.42g 7.03mmol氰化鉀、1mL 水和催化量的氯化四丁基銨的混合物中，在室溫下攪拌48 小時，倒入冰水中，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物0.9g。

2.2.5 雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4-二酮的合成

用0.5%氫氧化鉀水溶液處理0.02g 4- 氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，并在室溫下攪拌2 小時，鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物0.01g。或者采用如下工藝：用21.8g 50%氫氧化鈉水溶液處理12.2g 3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮、0.25g 氰化鉀和100mL 甲醇的混合物，回流2 小時，除去溶劑，將殘余物吸收在鹽酸中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得米色固體產(chǎn)物9.6g。

2.2.6 烯醇酯的合成

在冰水冷卻下向含有10g 雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮的100mL 二氯甲烷中滴加19g 2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯的70mL 二氯甲烷溶液，冷卻下再攪拌1 小時，二氯甲烷稀釋，水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到25g 的烯醇酯粗結(jié)晶。

2.2.7 重排反應(yīng)合成3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4-二酮

上一步得到的未純化的烯醇酯溶在160mL的乙腈中，加入20mL 三乙胺、4.3mL 丙酮和氰化氫，室溫下攪拌一夜，減壓濃縮，倒入水中，二氯甲烷萃取，分別用10%鹽酸和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用乙醚結(jié)晶，得到18g 3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]- 雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮，產(chǎn)率71%。

2.2.8 氯化物的合成

1.0g 3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮溶解在10mL 二氯甲烷中，加入0.3mL的亞硫酰氯及催化量的DMF，回流6 小時，減壓蒸去溶劑和過量的亞硫酰氯，得到氯化物的二氯甲烷溶液。

2.2.9 雙環(huán)磺草酮的合成

將上一步得到的溶液冷卻，加入0.31g 苯硫酚和0.392g 三乙胺，室溫下攪拌2~3 小時，分別用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓脫溶得粗結(jié)晶，用丙酮洗滌后得到1.2g 雙環(huán)磺草酮，產(chǎn)率95.2%。

3 結(jié)論

以2- 降冰片烯為原料經(jīng)擴(kuò)環(huán)、水解、氧化、親核取代、水解合成關(guān)鍵中間體雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮，再與2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)得烯醇酯，重排后與亞硫酰氯反應(yīng)得氯化物，最后與苯硫酚反應(yīng)得雙環(huán)磺草酮。該工藝具有原料易得、成本較低、操作簡便的特點。

可以采取一鍋煮的方式，從外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2- 烯經(jīng)水解、氧化制備3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，簡化了生產(chǎn)工藝。

從3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，經(jīng)親核取代、水解一鍋煮制備雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮，簡化了生產(chǎn)工藝，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

該合成路線的起始原料降冰片烯來自于石油工業(yè)，具有成本低廉的特點，使得原藥雙環(huán)磺草酮具有成本優(yōu)勢，有利于該藥的推廣應(yīng)用。

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1 前言

雙環(huán)磺草酮系日本SDS 生物公司于上世紀(jì)90 年代研究開發(fā)的雙環(huán)辛烷類水稻田用新穎的白化型芽后除草劑, 1994 年進(jìn)行田間試驗，2001 年獲得登記, 同時開發(fā)了多種混劑。

英文名稱：benzobicyclon，

化學(xué)名稱：3-(2- 氯-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-2-苯硫基雙環(huán)[3，2，1]辛-2-烯-4-酮，

代號：SB-500

CAS:156963-66-5

分子式：C22H19ClO4S2

分子量：446.96

結(jié)構(gòu)式如下：

理化性質(zhì)：淺黃色結(jié)晶，無嗅。熔點187. 3℃。水中溶解度0.052mg/L(20℃)。相對密度：1.45(20℃)。毒性：急性經(jīng)口大鼠(雌、雄)LD50>5000 mg/kg，小鼠(雌、雄)LD50>5000 mg/kg；急性經(jīng)皮大鼠(雌、雄)LD50>2000 mg／kg。無致畸、致癌、致突變性。魚毒性：鯉魚LC50(48h)>10mg/L。鳥毒性：山齒鶉和野鴨LD50>2250mg/kg。每日允許攝入量為0.016mg/kg／d。

作用特點及殺草譜：雙環(huán)磺草酮具有很強(qiáng)的抑制HPPD 的作用，并使之呈現(xiàn)白化現(xiàn)象。該藥劑單劑標(biāo)準(zhǔn)劑量為300 g(a．i．)／ha，混劑標(biāo)準(zhǔn)劑量為200 g(a．i．)／ha，其在水稻與雜草間的選擇性極高，對水田雜草鴨舌草、陌上菜類等一年生闊葉雜草；螢藺、水莎草、牛毛氈等具芒碎米莎草科雜草；水竹草、稻狀秕殼草、假稻、匍莖剪股穎、眼子草等難除雜草均有效，特別對具芒碎米莎草科等重要雜草螢藺具卓越效果。其殺草速度較緩，但從發(fā)生前至5 葉期的很長時間內(nèi)均十分有效，且對高葉齡的花莖伸長期雜草，能完全抑制花芽的形成，從而破壞次年種子的更新。其藥效期為6 周以上，甚至達(dá)到8 周。

雙環(huán)磺草酮的合成目前國內(nèi)尚未見報道，其合成工藝的關(guān)鍵在于中間體雙環(huán)[3,2,1] 辛烷-2，4- 二酮的制備。我們在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上確定了如下原藥合成工藝，并進(jìn)行了詳細(xì)研究。

（1）擴(kuò)環(huán)制備外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2- 烯

（2）水解反應(yīng)制備外-3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 醇

（3）氧化反應(yīng)制備3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮

（4）親核取代制備4- 氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮

（5）水解制備雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮

（6）制備烯醇酯

（7）重排反應(yīng)制備3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮

（8）氯化制備4- 氯-3- (2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰基)- 雙環(huán)[3，2，1]辛-3- 烯-2- 酮

（9）縮合制備雙環(huán)磺草酮

2 實驗部分

2.1 試劑及儀器

降冰片烯、氯仿、二氯甲烷、二甲亞砜、三乙胺、氰化鉀、乙腈、亞硫酰氯等均為化學(xué)純試劑，2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯為自制（以工業(yè)品2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酸酰氯化得到）。氣相色譜儀、液相色譜儀等。

2.2 實驗步驟

2.2.1 外-3,4-二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2-烯的合成

在30~40℃下將163.6g 50%濃度的氫氧化鈉溶液緩慢加入由50g 2- 降冰片烯（99%）、78.8g 的氯仿、2.1g的芐基三乙基氯化銨、50mL 二氯甲烷所組成的混合液之中，在40℃下攪拌2 小時。將混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得產(chǎn)物75.8g，收率80.5%。

2.2.2 外-3-氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-醇的合成 將75.8g 的外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-2- 烯、700mL 水、68.5g 氫氧化鈉和0.1g 芐基三甲基氯化銨的混合物回流7 小時。冷卻后，用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)去除溶劑，得橙色油狀物產(chǎn)物63.7g，收率93.8%。

2.2.3 3-氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-酮的合成

在回流溫度下向10g 外-3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 醇和80mL 二甲亞砜溶液中通入空氣20 小時，使混合物冷卻并倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物9.5g。或者采用如下工藝：將2.0g 外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-2- 烯、3.5 克二甲亞砜和1.0g 碳酸氫鈉緩慢加熱至150℃，攪拌5 小時，冷卻后加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物1.4g。

2.2.4 4-氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-酮的合成 將0.71g 7.03mmol 三乙胺滴加入1.0g 3- 氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-3- 烯-2- 酮、10mL 二氯甲烷、0.42g 7.03mmol氰化鉀、1mL 水和催化量的氯化四丁基銨的混合物中，在室溫下攪拌48 小時，倒入冰水中，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物0.9g。

2.2.5 雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4-二酮的合成

用0.5%氫氧化鉀水溶液處理0.02g 4- 氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，并在室溫下攪拌2 小時，鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物0.01g。或者采用如下工藝：用21.8g 50%氫氧化鈉水溶液處理12.2g 3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮、0.25g 氰化鉀和100mL 甲醇的混合物，回流2 小時，除去溶劑，將殘余物吸收在鹽酸中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得米色固體產(chǎn)物9.6g。

2.2.6 烯醇酯的合成

在冰水冷卻下向含有10g 雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮的100mL 二氯甲烷中滴加19g 2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯的70mL 二氯甲烷溶液，冷卻下再攪拌1 小時，二氯甲烷稀釋，水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到25g 的烯醇酯粗結(jié)晶。

2.2.7 重排反應(yīng)合成3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4-二酮

上一步得到的未純化的烯醇酯溶在160mL的乙腈中，加入20mL 三乙胺、4.3mL 丙酮和氰化氫，室溫下攪拌一夜，減壓濃縮，倒入水中，二氯甲烷萃取，分別用10%鹽酸和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用乙醚結(jié)晶，得到18g 3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]- 雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮，產(chǎn)率71%。

2.2.8 氯化物的合成

1.0g 3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮溶解在10mL 二氯甲烷中，加入0.3mL的亞硫酰氯及催化量的DMF，回流6 小時，減壓蒸去溶劑和過量的亞硫酰氯，得到氯化物的二氯甲烷溶液。

2.2.9 雙環(huán)磺草酮的合成

將上一步得到的溶液冷卻，加入0.31g 苯硫酚和0.392g 三乙胺，室溫下攪拌2~3 小時，分別用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓脫溶得粗結(jié)晶，用丙酮洗滌后得到1.2g 雙環(huán)磺草酮，產(chǎn)率95.2%。

3 結(jié)論

以2- 降冰片烯為原料經(jīng)擴(kuò)環(huán)、水解、氧化、親核取代、水解合成關(guān)鍵中間體雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮，再與2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)得烯醇酯，重排后與亞硫酰氯反應(yīng)得氯化物，最后與苯硫酚反應(yīng)得雙環(huán)磺草酮。該工藝具有原料易得、成本較低、操作簡便的特點。

可以采取一鍋煮的方式，從外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2- 烯經(jīng)水解、氧化制備3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，簡化了生產(chǎn)工藝。

從3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，經(jīng)親核取代、水解一鍋煮制備雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮，簡化了生產(chǎn)工藝，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

該合成路線的起始原料降冰片烯來自于石油工業(yè)，具有成本低廉的特點，使得原藥雙環(huán)磺草酮具有成本優(yōu)勢，有利于該藥的推廣應(yīng)用。

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1 前言

雙環(huán)磺草酮系日本SDS 生物公司于上世紀(jì)90 年代研究開發(fā)的雙環(huán)辛烷類水稻田用新穎的白化型芽后除草劑, 1994 年進(jìn)行田間試驗，2001 年獲得登記, 同時開發(fā)了多種混劑。

英文名稱：benzobicyclon，

化學(xué)名稱：3-(2- 氯-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-2-苯硫基雙環(huán)[3，2，1]辛-2-烯-4-酮，

代號：SB-500

CAS:156963-66-5

分子式：C22H19ClO4S2

分子量：446.96

結(jié)構(gòu)式如下：

理化性質(zhì)：淺黃色結(jié)晶，無嗅。熔點187. 3℃。水中溶解度0.052mg/L(20℃)。相對密度：1.45(20℃)。毒性：急性經(jīng)口大鼠(雌、雄)LD50>5000 mg/kg，小鼠(雌、雄)LD50>5000 mg/kg；急性經(jīng)皮大鼠(雌、雄)LD50>2000 mg／kg。無致畸、致癌、致突變性。魚毒性：鯉魚LC50(48h)>10mg/L。鳥毒性：山齒鶉和野鴨LD50>2250mg/kg。每日允許攝入量為0.016mg/kg／d。

作用特點及殺草譜：雙環(huán)磺草酮具有很強(qiáng)的抑制HPPD 的作用，并使之呈現(xiàn)白化現(xiàn)象。該藥劑單劑標(biāo)準(zhǔn)劑量為300 g(a．i．)／ha，混劑標(biāo)準(zhǔn)劑量為200 g(a．i．)／ha，其在水稻與雜草間的選擇性極高，對水田雜草鴨舌草、陌上菜類等一年生闊葉雜草；螢藺、水莎草、牛毛氈等具芒碎米莎草科雜草；水竹草、稻狀秕殼草、假稻、匍莖剪股穎、眼子草等難除雜草均有效，特別對具芒碎米莎草科等重要雜草螢藺具卓越效果。其殺草速度較緩，但從發(fā)生前至5 葉期的很長時間內(nèi)均十分有效，且對高葉齡的花莖伸長期雜草，能完全抑制花芽的形成，從而破壞次年種子的更新。其藥效期為6 周以上，甚至達(dá)到8 周。

雙環(huán)磺草酮的合成目前國內(nèi)尚未見報道，其合成工藝的關(guān)鍵在于中間體雙環(huán)[3,2,1] 辛烷-2，4- 二酮的制備。我們在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上確定了如下原藥合成工藝，并進(jìn)行了詳細(xì)研究。

（1）擴(kuò)環(huán)制備外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2- 烯

（2）水解反應(yīng)制備外-3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 醇

（3）氧化反應(yīng)制備3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮

（4）親核取代制備4- 氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮

（5）水解制備雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮

（6）制備烯醇酯

（7）重排反應(yīng)制備3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮

（8）氯化制備4- 氯-3- (2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰基)- 雙環(huán)[3，2，1]辛-3- 烯-2- 酮

（9）縮合制備雙環(huán)磺草酮

2 實驗部分

2.1 試劑及儀器

降冰片烯、氯仿、二氯甲烷、二甲亞砜、三乙胺、氰化鉀、乙腈、亞硫酰氯等均為化學(xué)純試劑，2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯為自制（以工業(yè)品2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酸酰氯化得到）。氣相色譜儀、液相色譜儀等。

2.2 實驗步驟

2.2.1 外-3,4-二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2-烯的合成

在30~40℃下將163.6g 50%濃度的氫氧化鈉溶液緩慢加入由50g 2- 降冰片烯（99%）、78.8g 的氯仿、2.1g的芐基三乙基氯化銨、50mL 二氯甲烷所組成的混合液之中，在40℃下攪拌2 小時。將混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得產(chǎn)物75.8g，收率80.5%。

2.2.2 外-3-氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-醇的合成 將75.8g 的外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-2- 烯、700mL 水、68.5g 氫氧化鈉和0.1g 芐基三甲基氯化銨的混合物回流7 小時。冷卻后，用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)去除溶劑，得橙色油狀物產(chǎn)物63.7g，收率93.8%。

2.2.3 3-氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-酮的合成

在回流溫度下向10g 外-3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 醇和80mL 二甲亞砜溶液中通入空氣20 小時，使混合物冷卻并倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物9.5g。或者采用如下工藝：將2.0g 外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-2- 烯、3.5 克二甲亞砜和1.0g 碳酸氫鈉緩慢加熱至150℃，攪拌5 小時，冷卻后加入水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物1.4g。

2.2.4 4-氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3-烯-2-酮的合成 將0.71g 7.03mmol 三乙胺滴加入1.0g 3- 氯雙環(huán)[3,2,1] 辛-3- 烯-2- 酮、10mL 二氯甲烷、0.42g 7.03mmol氰化鉀、1mL 水和催化量的氯化四丁基銨的混合物中，在室溫下攪拌48 小時，倒入冰水中，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物0.9g。

2.2.5 雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4-二酮的合成

用0.5%氫氧化鉀水溶液處理0.02g 4- 氰基雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，并在室溫下攪拌2 小時，鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得產(chǎn)物0.01g。或者采用如下工藝：用21.8g 50%氫氧化鈉水溶液處理12.2g 3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮、0.25g 氰化鉀和100mL 甲醇的混合物，回流2 小時，除去溶劑，將殘余物吸收在鹽酸中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得米色固體產(chǎn)物9.6g。

2.2.6 烯醇酯的合成

在冰水冷卻下向含有10g 雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮的100mL 二氯甲烷中滴加19g 2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯的70mL 二氯甲烷溶液，冷卻下再攪拌1 小時，二氯甲烷稀釋，水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到25g 的烯醇酯粗結(jié)晶。

2.2.7 重排反應(yīng)合成3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4-二酮

上一步得到的未純化的烯醇酯溶在160mL的乙腈中，加入20mL 三乙胺、4.3mL 丙酮和氰化氫，室溫下攪拌一夜，減壓濃縮，倒入水中，二氯甲烷萃取，分別用10%鹽酸和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣用乙醚結(jié)晶，得到18g 3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]- 雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮，產(chǎn)率71%。

2.2.8 氯化物的合成

1.0g 3-[2- 氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]雙環(huán)[3，2，1]辛烷-2,4- 二酮溶解在10mL 二氯甲烷中，加入0.3mL的亞硫酰氯及催化量的DMF，回流6 小時，減壓蒸去溶劑和過量的亞硫酰氯，得到氯化物的二氯甲烷溶液。

2.2.9 雙環(huán)磺草酮的合成

將上一步得到的溶液冷卻，加入0.31g 苯硫酚和0.392g 三乙胺，室溫下攪拌2~3 小時，分別用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓脫溶得粗結(jié)晶，用丙酮洗滌后得到1.2g 雙環(huán)磺草酮，產(chǎn)率95.2%。

3 結(jié)論

以2- 降冰片烯為原料經(jīng)擴(kuò)環(huán)、水解、氧化、親核取代、水解合成關(guān)鍵中間體雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮，再與2- 氯-4- 甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)得烯醇酯，重排后與亞硫酰氯反應(yīng)得氯化物，最后與苯硫酚反應(yīng)得雙環(huán)磺草酮。該工藝具有原料易得、成本較低、操作簡便的特點。

可以采取一鍋煮的方式，從外-3,4- 二氯雙環(huán)[3,2,1]辛-2- 烯經(jīng)水解、氧化制備3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，簡化了生產(chǎn)工藝。

從3- 氯雙環(huán)[3,2,1]辛-3- 烯-2- 酮，經(jīng)親核取代、水解一鍋煮制備雙環(huán)[3,2,1]辛烷-2，4- 二酮，簡化了生產(chǎn)工藝，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

該合成路線的起始原料降冰片烯來自于石油工業(yè)，具有成本低廉的特點，使得原藥雙環(huán)磺草酮具有成本優(yōu)勢，有利于該藥的推廣應(yīng)用。

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