坎格瑞洛和氯吡格雷治療冠心病患者療效 和安全性的Meta分析

楊幼生，卓朝貴，童隨陽，王欣

薈萃分析

坎格瑞洛和氯吡格雷治療冠心病患者療效 和安全性的Meta分析

楊幼生，卓朝貴，童隨陽，王欣

目的比較坎格瑞洛與氯吡格雷治療冠心病的療效和安全性。方法計算機檢索PubMed、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國生物醫學文獻數據庫、CNKI全文數據庫，收集2001年1月—2014年6月公開發表的有關坎格瑞洛和氯吡格雷療效比較的隨機對照試驗(RCT)，手檢已獲文獻的參考文獻、會議摘要及相關網站。對文獻質量進行嚴格評價后，對符合要求的RCT進行資料提取并采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結果共納入4項RCT，計38 227例。Meta分析顯示：坎格瑞洛組與氯吡格雷組之間全因死亡率(OR=0.80，95%CI 0.62～1.03，P=0.08)、心肌梗死(MI)發生率(OR=0.92，95%CI 0.80～1.06，P=0.27)、主要不良心臟事件(MACE)發生率(OR=0.83，95%CI 0.67～1.03，P=0.09)、大出血發生率(OR=1.00，95%CI 0.68～1.47，P=0.99)，腦卒中發生率(OR=1.17，95%CI 0.61～2.24，P=0.63)均無統計學意義；坎格瑞洛組支架內血栓發生率(OR=0.62，95%CI 0.48～0.80，P=0.000 2)低于氯吡格雷組。結論坎格瑞洛能顯著降低支架內血栓發生率，在全因死亡率、MI發生率、MACE發生率、大出血發生率、腦卒中發生率與氯吡格雷相似，初步顯示了坎格瑞洛療效的優越性。

坎格瑞洛；氯吡格雷；冠心病；Meta分析

冠心病(CHD)是一種嚴重危害人類健康的常見病，2008年我國城市居民冠心病病死率約為91.41/10萬，農村居民冠心病病死率約為51.89/10萬，冠心病已成為威脅我國人民健康的主要疾病[1]。雙重抗血小板治療已經成冠心病患者藥物治療和介入治療抗血小板治療的標準治療方案。坎格瑞洛是第二代P2Y12二磷酸腺苷受體拮抗劑，它具有更高的前體藥物至活性代謝物轉化率以及更高的生物利用度，一些大型臨床研究報道在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者應用坎格瑞洛更能夠達到抗血小板聚集的強度，改善患者的預后[2]。隨著坎格瑞洛和氯吡格雷在冠心病療效和安全性對比的隨機對照試驗不斷開展，結果卻不甚一致。本研究目的在于評價坎格瑞洛與氯吡格雷的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準： 所有研究均為臨床隨機對照試驗，對照組患者服用氯吡格雷，試驗組患者服用坎格瑞洛，不限制2種藥物服用劑量和方法。研究對象均符合冠心病的臨床診斷，包括穩定型心絞痛(SCAD)、不穩定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，診斷標準參考中華醫學會心血管病分會制定的SCAD診斷與治療指南、UA和NSTEMI診斷與治療指南、STEMI診斷和治療指南。

1.2 文獻排除標準： (1)非隨機設計的臨床對照試驗；(2)試驗組非坎格瑞洛，對照組非氯吡格雷；(3)隨訪時間短于48 h，失訪人數大于20%；(4)已有隨機試驗但未揭曉試驗分組的RCT；(5)試驗數據重復發表、前后矛盾的研究。

1.3 試驗干預措施： 試驗組接受坎格瑞洛30 μg/kg靜脈推注負荷劑量，隨后4 μg·kg-1·min-1靜脈泵入24 h；對照組接受安慰劑+氯吡格雷300 mg或600 mg負荷劑量，其余治療措施按照臨床需要由臨床醫師決定。

1.4 試驗終點指標： 療效指標為全因死亡率、心源性死亡發生率、心肌梗死(myocardial infarction,MI)發生率、支架內血栓發生率、主要不良心臟事件(major adverse cardic evevts,MACE)發生率；安全性指標為大出血發生率、腦卒中發生率。支架內血栓形成(ST)定義為隨訪造影發現支架內血栓影，支架完全閉塞。

1.5 檢索策略

1.5.1 檢索策略： 中英文文獻分別檢索，中文檢索詞為“冠心病、坎格瑞洛、氯吡格雷”，英文檢索詞“coronary heart disease；cangrelor；clopidogrel”。

1.5.2 檢索范圍： 計算機聯網檢索CBM、PubMed、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI全文數據庫，檢索2001年1月—2014年6月公開發表的有關坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病療效和安全性的隨機對照試驗，手動檢索相關心血管專業雜志、相關研究的參考文獻以及ACC、AHA、CDC等會議論文摘要和相關互聯網網站。

1.6 文獻篩選與質量評價 所有檢索文獻研究者先獨立閱讀，通過閱讀題目和摘要初步篩選出能夠納入的文獻，對不能肯定的文獻閱讀全文后決定是否納入。所有納入文獻質量評價由2位參與者獨立完成，對存在分歧的文獻由第3位研究者做出最后判斷。根據Jadad質量評分量表評價納入研究的質量，主要針對隨機分配方案、隨機方案的隱藏、盲法的應用、對隨訪/失訪的處理及統計學處理等4個方面[3]。

1.7 資料提取 試驗數據由1位研究者按照預先設計的數據提取表提取，再有第2位研究者核對。提取內容包括：研究名稱、試驗設計類型、研究對象的基線資料、論文發表的年份、病例數、病例構成特點、結局指標、隨訪時間、對照組/試驗組處理措施的細節、研究定義等。

1.8 統計學分析 Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0軟件。通過χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當P>0.10且I2<40%，合并效應量估計可選用固定效應模型；當P<0.10且I2>50%，考慮選用隨機效應模型；若異質性過于明顯(I2>75%)考慮Meta回歸亞組分析，探討異質性來源。其中分類變量采用比值比(OR)作為效應量，并計算95%可信區間(CI)。采用漏斗圖觀察Meta分析結果是否存在發表偏倚，并進行敏感性分析，判斷結果是否穩定可用。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程 初檢出相關文獻310篇。經閱讀標題及摘要后剔除明顯不符合文獻納入標準的291篇。然后閱讀全文并作文獻質量評價后，進一步剔除試驗主要指標不符合的文獻、非隨機設計的文獻和數據矛盾、重復發表的文獻，最終納入4篇RCT。

2.2 納入研究的一般情況及質量評價 本研究納入的4篇文獻，納入患者總數為38 227例，坎格瑞洛組為19 139例，氯吡格雷組為19 088例，4項研究均為高質量研究，納入RCTs的一般情況和質量評估如表1。

2.3 坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者療效的Meta分析結果

2.3.1 全因死亡率比較： 4項研究報道了坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者全因死亡率的影響，各項研究間異質性檢驗無統計學意義(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組全因死亡率無統計學意義(OR=0.80，95%CI 0.62～1.03，P=0.08)，見圖1。

2.3.2 心肌梗死發生率比較： 4項研究報道了坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者心肌梗死發生率的影響，各項研究間異質性檢驗有統計學意義(P=0.09，I2=53%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組心肌梗死發生率無統計學意義(OR=0.92，95%CI 0.80～1.06，P=0.27)，見圖2。

表1 納入RCT的一般情況及質量分析

注：STEMI.急性ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI.非ST段抬高型心肌梗死；PCI.冠狀動脈內支架植入術；SCAD.穩定型心絞痛；IDR.缺血導致的再次血運重建；ST.支架內血栓形成

圖1 坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者全因死亡率影響的比較

圖2 坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者心肌梗死發生率影響的比較

2.3.3 支架內血栓發生率比較： 4項研究報道了坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者支架內血栓發生率的影響，各項研究間異質性檢驗無統計學意義(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組支架內血栓發生率有統計學意義(OR=0.62，95%CI 0.48～0.80，P=0.0002)，見圖3。

圖3 坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者支架內血栓發生率影響的比較

2.3.4 主要不良心臟事件發生率比較： 4項研究報道了坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者主要不良心臟事件發生率的影響，各項研究間異質性檢驗有統計學意義(P=0.0004，I2=84%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組主要不良心臟事件發生率無統計學意義(OR=0.83，95%CI 0.67～1.03，P=0.09)，見圖4。

圖4 坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者主要不良心臟事件發生率影響的比較

2.4 坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者安全性的Meta分析結果

2.4.1 大出血發生率比較： 4項研究報道了坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者大出血發生率的影響，各項研究間異質性檢驗無統計學意義(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組大出血發生率無統計學意義(OR=1.00，95%CI 0.68～1.47，P=0.99)，見圖5。

圖5 坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者大出血發生率影響的比較

2.4.2 腦卒中發生率比較： 2項研究報道了坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者腦卒中發生率的影響，各項研究間異質性檢驗無統計學意義(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組腦卒中發生率無統計學意義(OR=1.17，95%CI 0.61～2.24，P=0.63)，見圖6。

圖6 坎格瑞洛和氯吡格雷對冠心病患者腦卒中發生率影響的比較

2.5 發表偏倚評價和敏感性分析 對坎格瑞洛和氯吡格雷組全因死亡率、MI發生率作漏斗圖分析，結果呈大致對稱的倒置漏斗圖(圖7、圖8)，表明無顯著發表偏倚。當剔除文獻[4]后，6個終點指標結果不變，當采用隨機效應模型/固定效應模型時，結果仍然具有統計學意義，表明Meta分析結果穩健、可靠。見圖9～12。

圖7 坎格瑞洛和氯吡格雷組全因死亡率的漏斗圖

圖8 坎格瑞洛和氯吡格雷組MI發生率的漏斗圖

圖9 坎格瑞洛和氯吡格雷組支架內血栓發生率的漏斗圖

圖10 坎格瑞洛和氯吡格雷組MACE發生率的漏斗圖

圖11 坎格瑞洛和氯吡格雷組大出血發生率的漏斗圖

圖12 坎格瑞洛和氯吡格雷組腦卒中發生率漏斗圖

3 討 論

雙重抗血小板治療已經成冠心病患者藥物治療和介入治療的標準治療方案，臨床上最常用的是阿司匹林聯合氯吡格雷用藥。氯吡格雷是第一代噻烯吡啶類藥物，其抗血小板具體特點是對ADP具有特異的、不可逆的和強大的抑制作用：(1)阻止纖維蛋白原與受體結合；(2)抑制ADP誘導的α顆粒分泌；(3)拮抗ADP對腺甘酸環化酶的抑制作用[8]。但氯吡格雷本身也存在一些限制，例如氯吡格雷抵抗、起效緩慢、抗血小板強度不夠等問題。幾項最近的臨床隨機對照試驗表明：增加氯吡格雷的劑量可以減少氯吡格雷抵抗、縮小個體療效差異，但在降低主要缺血事件發生率，提高冠心病患者生存率方面并沒有顯示出增加劑量所帶來的應有的獲益[9]。因此，為了進一步提高冠心病患者的臨床預后，起效更迅速、抗聚強度更大的抗血小板藥物自然成了新一代抗血小板藥物的應有特征。坎格瑞洛是新一代的P2Y12二磷酸腺苷受體拮抗劑，與氯吡格雷相比，坎格瑞洛具有更高的前體藥物至活性代謝物轉化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性心血管事件發生率[10]。Pandit等[11]在關于坎格瑞洛對冠心病患者療效的Meta研究發現，與氯吡格雷相比，坎格瑞洛能夠減少患者支架內血栓(41%)和心肌梗死聯合再次血運重建(IDR)發生率(6%)，但對降低腦卒中發生率沒有優勢。Serebruany等[12]在關于坎格瑞洛對冠心病療效的Meta分析中也得出同樣的結論。我們研究發現，與氯吡格雷相比，坎格瑞洛能夠降低38%的支架內血栓發生率。在全因死亡率、心肌梗死發生率、主要不良心臟事件、大出血發生率、腦卒中發生率方面二者并無差別。研究發現，對氯吡格雷抵抗的冠心病患者，并非是氯吡格雷對這類患者完全缺乏抗血小板聚集效應，而是由于CYP2C19基因多態性造成患者對氯吡格雷代謝為活性物質的能力不一，從而導致氯吡格雷抵抗。但氯吡格雷使用負荷劑量或者氯吡格雷劑量加倍仍能達到抗血小板聚集的功能，提示氯吡格雷對每個冠心病患者需要個體化劑量。在TRITON-TIMI 38研究[13]中所有患者采用300 mg負荷劑量加上75 mg長期口服，而在TRILOGY ACS研究[14]中采用的長期75 mg口服，前者各種主要心臟不良事件發生率均低于后者。因此在臨床上使用坎格瑞洛代替氯吡格雷治療冠心病患者時，要充分權衡利弊，只有患者明確存在氯吡格雷抵抗、在足劑量使用氯吡格雷仍有再發缺血、對氯吡格雷禁忌等情況下，使用坎格瑞洛才能得到最大的臨床獲益。總的來說，與氯吡格雷相比，坎格瑞洛對冠心病PCI患者在術后支架內血栓形成有一定得療效，而在其他方面二者并無顯著差別，初步顯示了坎格瑞洛的優越性。

本研究也存在一些局限性：首先納入的文獻不可避免的存在一些偏倚；在關于主要心臟不良事件這個結局指標定義上，納入的研究定義并不一致；文獻[4]試驗中研究者將主要不良心血管事件定義為死亡、心肌梗死、IDR；文獻[5]研究中定義為全因死亡、心肌梗死、IDR；而在文獻[7]中定義為全因死亡、心肌梗死、IDR、支架內血栓形成，這就造成了患者在主要心臟不良事件發生率上存在偏倚。同時，由于只檢索了公開發表的文獻，存在文獻納入不全，因此Meta分析結果對臨床的指導意義還值得商榷，尚需收集更多的隨機對照試驗、采納更高質量的研究、進一步增加隨訪時間和更全面、統一的患者入選標準、結局指標來研究證實。

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藥物不良反應

TheMeta-analysisoftheefficacyandsafetyofcangrelorandclopidogrelinpatientswithcoronaryheartdisease

YANGYousheng*,ZHUOZhaogui,TONGSuiyang,WANGXin.

*SecondDepartmentofInternalMedicine,AnluPuaiHospital，HubeiProvince,Anlu432600,China

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of cangrelor and clopidogrel in the treatment of coronary heart disease.MethodsUsing computer to search on PubMed, MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Chinese biomedical literature database, CNKI database about randomized controlled trial (RCT) of comparison the effect of cangrelor and clopidogrel from 2001 January to 2014 June, manually check the reference, meeting abstracts and related web literature. Rigorous evaluate the quality of literature, data which meet the requirements of RCT was underwent Meta-analysis using RevMan5.0 software.Results4 RCT with 38 227 cases were included. Meta-analysis showed that compared between cangrelor group and clopidogrel group, all-cause mortality (OR=0.80, 95%CI 0.62-1.03,P=0.08), myocardial infarction (MI) incidence rate (OR=0.92, 95%CI 0.80-1.06,P=0.27) and major adverse cardiac events (MACE) rates (OR =0.83 95%CI 0.67～1.03,P=0.09), major bleeding rates (OR=1.00, 95%CI 0.68-1.47,P=0.99),the incidence of stroke (OR=1.17, 95%CI 0.61-2.24,P=0.63) had no statistical significance; the incidence of stent thrombosis in cangrelor group (OR=0.62, 95%CI 0.48-0.80，P=0.000 2) was lower than the clopidogrel group.ConclusionCangrelor can significantly reduce the incidence of stent thrombosis, in aspect of all-cause mortality, incidence of MI, MACE rate, the rate of major bleeding, stroke incidence was similar to clopidogrel, which demonstrated superiority of cangrelor.

Cangrelor; Clopidogrel; Coronary heart disease；Meta analysis

432600 安陸市普愛醫院二內科(楊幼生、卓朝貴)； 430060 武漢大學人民醫院心內科(童隨陽、王欣)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.023

2014-06-29)