阿爾茨海默病生物標記物的研究現狀Δ

劉芷，劉愛敬，李曉龍，李歡，畢開順，賈英#（.沈陽藥科大學中藥學院沈陽市中藥藥效物質基礎篩選與評價重點實驗室，沈陽 006；.沈陽藥科大學藥學院中藥質量控制關鍵技術國家地方聯合工程實驗室，沈陽 006）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），又稱老年性癡呆，是一種中樞神經系統變性疾病，為老年群體常見病。目前，AD的發病機制尚未完全明確，但是可以確定AD是一種在發病過程中受多個發病機制和病理學影響的慢性神經退行性疾病。AD的特征性神經病理標志是細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，細胞內由磷酸化的Tau蛋白（含量最高的微管相關蛋白，AD患者腦Tau蛋白異常過度磷酸化）形成的神經纖維纏結，突觸、樹突和神經元減少。進一步來說，分子機制包括免疫學改變、炎癥、氧化應激、微血管變化和興奮性中毒等[1]。目前對用于AD診斷和治療評價的生物標記物的研究已成為熱點。

真正的AD生物標記物必須能反映AD相關的分子機制和神經病理學的發展，包括Aβ生成和聚合，Tau蛋白的高度磷酸化、聚集和神經纖維纏結，從而導致神經退化、腦組織丟失和認知障礙等[1]。下面就AD發病機制方面對其生物標記物的研究現狀略作總結和展望。

1 基于β淀粉樣蛋白級聯學說的生物標記物

β淀粉樣蛋白級聯學說支持與AD相關的基因如淀粉樣前體蛋白（APP）、早老素基因1（PS1）和早老素基因2（PS2）、載脂蛋白E4（ApoEε4）等位基因發生突變導致Aβ形成和消除發生異常，Aβ在腦內聚集，造成突觸抑制，抑制中間神經元的損傷和異常的谷氨酸受體興奮，結果導致其興奮性中毒，進而表現為老年癡呆[2]。

1.1 突變基因標記物

基因學因素也同樣被證實為是一種導致AD形成的病理機制，在常染色體顯性遺傳的家族性早老性的AD中發現有3個基因（APP、PS1和PS2）發生突變，但是由此引起的AD在總體病例中只占了極少的比例，還不到1%[3]。常見的遲發性AD與ApoEε4等位基因或該蛋白編碼的基因有關，占了AD病例中的大部分[2]。

1.1.1 早發性AD的基因標記物：APP、PS1和PS2[2]。APP基因突變導致Aβ過表達，引起Aβ在腦內聚集，Aβ沉積形成老年斑，造成突觸抑制，興奮性中毒，表現為記憶丟失和認知功能障礙，即早發性AD。大量研究表明[4]，血小板APP異構體在AD的發病過程中起重要作用。Zainaghi IA等[5]通過免疫印跡方法（Western blotting）來測定分析AD患者、輕度認知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI）患者和正常老年對照組外周循環血中血小板APP130-和110-片段的含量比值（APP異構體比值），發現與MCI和正常對照組相比，AD患者中此比值顯著降低，而MCI與正常對照組之間卻并無顯著差異，由此提示APP作為候選標記物的可能性。但由于技術上的局限性及不易于大樣本檢測，與血漿中Aβ水平研究相比，該研究較少受人關注。

實際上APP突變導致的AD只占早發性AD的2%左右，早發性AD主要是由PS1和PS2突變引起的。早老素基因突變攜帶者早在Aβ斑塊沉積前20年功能性和結構性磁共振成像（MRI）均有變化，目前用于早期診斷AD。

1.1.2 晚發性AD的基因標記物：ApoE、A2 M基因。ApoE和來源于淀粉樣前體蛋白的小多肽Aβ的親和力很高。有調查[6]顯示AD患者中攜帶ε4等位基因者占46.2%，而對照組占13.2%。還發現攜帶兩個ε4等位基因的研究對象比攜帶一個ε4的研究對象發生AD年齡早，比不攜帶ε4等位基因的研究對象發生AD年齡更早。基因組研究鑒定得出ApoEε4是伴隨極高發生率的最遲發AD基因，明顯的是，具有ApoEε4等位基因兩個復制品的個體終生就有形成AD的風險[2]。

A2 M基因（一種蛋白酶抑制劑巨球蛋白，抑制多種蛋白酶活性）編碼的α2-巨球蛋白是一種急性期反應蛋白，沉積于老年斑中，參與和介導Aβ的降解和清除。Colacicco AM等[7]的研究表明A2 M基因突變可導致α2-巨球蛋白喪失與蛋白酶結合能力，引起Aβ在腦內沉積而產生毒性作用，增加AD的患病風險。

1.2 Aβ相關標記物

Aβ是形成老年斑SPs的主要成分，也是導致AD的首要原因。Aβ主要有Aβ42和Aβ40兩種形式。Aβ首先在腦內沉積，研究證實AD患者腦內的Aβ水平比正常組高很多；Aβ還存在于腦脊液和血液中，是目前比較公認的AD生物標記物。

1.2.1 腦脊液中的Aβ。AD患者的腦脊液中Aβ42水平比正常人降低50；與Aβ42相比，AD患者腦脊液中Aβ40的含量不變或略有增加，因此單純用Aβ42或Aβ40含量來鑒別檢查AD都不是很準確[6]。有研究[8]證實AD患者腦脊液中Aβ42/Aβ40比例降低，且比Aβ42水平降低更顯著，可以很好地鑒別AD和非AD型癡呆，彌補了Aβ42單獨用于預測和診斷AD特異性低的不足。

1.2.2 血漿中的Aβ。血漿Aβ來自于外周組織，不能反映腦內Aβ代謝，但是腦脊液和血液之間Aβ是可以雙向運輸而達到動態平衡，因此血漿中Aβ水平也能在一定程度上幫助鑒別和檢查AD[6]。

1.2.3 Aβ抗體。研究發現正常人血漿中存在活性多樣的抗Aβ IgG、IgM，這些抗體或抗原抗體復合物與Aβ的動態平衡有利于維系APP代謝的穩態。AD患者可能存在清除Aβ的免疫缺陷，從而加速AD的病理生理進程。有研究者采用抗原-抗體解離技術發現AD患者血清中天然抗Aβ抗體的濃度顯著高于正常人[9-10]，還發現AD患者血清內解離前后抗Aβ抗體的改變量（即解離量）可直接反映AD的病程，即AD病程越早解離量越大[10]，也就更容易檢測到。因此血漿中的抗Aβ抗體可能成為一個潛在的生物標記物。

2 基于神經遞質失調的生物標記物

在AD患者的腦部發現一些經典神經遞質的失調[11]，與AD關系較為肯定的有乙酰膽堿（ACh）、單胺類、氨基酸類（主要是谷氨酸）及神經肽類，且這些遞質對學習和記憶等認知功能有特殊作用[12-13]。因此通過評價這些神經遞質的變化在一定程度上可以預防AD。

2.1 膽堿能遞質：乙酰膽堿（ACh）

ACh是一種神經遞質，是腦組織中重要的化學物質，AD患者腦內ACh含量降低，從而引起記憶丟失和認知障礙，是目前較公認的發病機制。目前市面上大部分治療AD的藥物也是基于這一機制，多為膽堿酯酶抑制劑，如西藥鹽酸多奈哌齊和中藥石杉堿甲等。

AD患者腦組織中ACh含量與乙酰膽堿轉移酶（ChAT）活性呈顯著正相關，提示腦組織中ACh含量的降低可能是由于可溶性Aβ導致其合成酶ChAT活性降低所致。研究表明，AD患者的新皮質和海馬區域ACh含量減少，ChAT活性也明顯降低，基底前腦投射到海馬和新皮質的膽堿能神經元數目顯著減少，并與認知功能障礙程度密切相關[14]。提示早期AD降低腦組織中可溶性Aβ以及減少其對中樞膽堿能系統的損害可能有助于防治AD的發生和發展[15]。

2.2 單胺類遞質

中樞單胺類神經系統是最重要的中樞遞質系統，其神經遞質包括去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）和5-羥色胺（5-HT）[16]，且具有廣泛的生物學效應，對睡眠、感覺、情緒、認知等有廣泛的影響。隨著年齡的增加，中樞神經遞質含量發生明顯變化，DA、NE、5-HT等神經遞質的活性和轉換率有不同程度的降低，從而出現學習、情緒和高級認知功能等障礙。測量腦或腦脊液內單胺類遞質及其代謝產物的含量是反映腦內單胺類代謝的重要指標[11]。有研究表明，與正常人相比，AD患者腦內5-HT和DA含量均顯著降低[16]。然而一些抑郁、焦慮和帕金森患者腦脊液和血漿中這些單胺類遞質含量也顯著降低[17-18]，因此單純地以單胺類遞質的含量來預測AD具有一定的局限性和盲目性，而將其開發為AD生物標記物還有待進一步研究。

2.3 谷氨酸能相關生物標記物：D-[3H]門冬氨酸

很早就有學者提出AD神經元損傷機制的谷氨酸能神經元學說[19]，即過量的谷氨酸對其受體的過度激活，可使神經毒性作用產生，導致神經元變性死亡，從而出現相應的學習記憶障礙[20]。有研究顯示AD患者腦內谷氨酞胺酶活性及谷氨酸濃度顯著下降，腦中D-[3 H]門冬氨酸的結合和攝取也有減少[21]。D-[3 H]門冬氨酸通常被認為是谷氨酸能神經末梢的良好標記物，有望被開發為AD的生物標記物。

2.4 神經肽類生物標記物

神經肽是泛指存在于神經組織并參與神經系統功能作用的內源性活性物質，是一類特殊的信息物質，在體內調節多種多樣的生理功能，如痛覺、情緒、學習與記憶等[22]。有研究發現在AD患者腦內血漿生長抑素（Somatostatin，SS）、精氨酸加壓素（Arginine vasopressin，AVP）、促腎上腺皮質激素（Corticotropin，ACTH）、B啡肽（B-endorphin，B-EP）及神經肽Y等神經肽含量均有所減少。其中AVP和SS含量減少較為明顯，且癡呆程度越重，含量越低[22-24]。因此，AVP和SS可作為AD患者早期的生化指標對AD進行早期診斷和干預[25-26]。

3 基于Tau蛋白學說的生物標記物：Tau蛋白

Tau蛋白是微管相關蛋白，是形成神經原纖維纏結（NFTs）的主要成分。AD患者腦內Tau蛋白高度磷酸化，易于聚集形成NFTs導致神經元微管破壞，導致胞體軸突營養物質運輸及傳遞障礙，神經元退化死亡。AD患者腦脊液中總Tau（T-Tau）和磷酸化的Tau（P-Tau）蛋白水平均顯著升高。

雖然腦積液中Tau蛋白水平增加并不是AD疾病所特有的現象，但是該癥狀也反映了Tau蛋白的病理變化和神經元損傷，與臨床疾病輕重程度有關[27]。

AD患者中T-Tau和P-Tau含量均增加，NFTs也增加。NFTs數量可以作為臨床檢測AD的一個重要指標，因此P-Tau蛋白也就有可能成為AD的生物標記物[4]。Tau蛋白至少存在30個磷酸化位點，正常成熟腦中Tau蛋白分子含2～3個磷酸基，目前檢測到的磷酸化位點主要是蘇氨酸181（P-Tau181）、蘇氨酸231（P-Tau231）和絲氨酸199（P-Tau199）。研究發現其中P-Tau199在診斷AD方面敏感性和特異性可達85%，P-Tau181的敏感性也很強，可達83%。Aβ42/P-Tau181比值和T-Tau聯合使用在鑒別AD方面大大提高了其特異性和敏感性，可作為AD生物標記物[28]。

4 炎癥、氧化應激等分子機制的生物標記物

目前有報道認為炎癥、免疫功能異常、自由基和氧化應激作用、胰島素相關糖代謝異常、鈣穩態失調、脂質代謝異常等因素也與AD的發生有關，與此同時，諸多相關的潛在生物標記物也相繼被發現。

4.1 炎癥相關的生物標記物

已有研究表明炎癥反應參與AD發病，炎癥激活的小膠質細胞和星形膠質細胞產生大量的炎性細胞因子包括白細胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及一些急性時相反應蛋白如C反應蛋白（CRP）、α1抗糜蛋白酶（ACT）等。有試驗表明AD患者血清IL-1、IL-3、IL-11和CRP水平顯著升高，且隨著病情加重而增加，可以用于診斷AD，判斷AD病情和藥物療效[29]。

4.1.1 CRP。CRP被認為是第一個急性時相反應蛋白，其直接參與炎癥反應。Schmidt R等[30]對一組人群（1050例）進行25年的隨訪，發現AD患者血清中非特異性CRP量比正常高出3倍，故認為可溶性CRP也可作為診斷癡呆的生物指標，且有臨床癥狀出現前就已長期存在。

4.1.2 AD相關神經絲蛋白（AD7 c-NTP）。AD7 c-NTP存在于神經細胞發出的軸突中，并且大量存在于AD患者腦中的NFTs中。AD7 c-NTP主要與誘發神經炎癥及細胞死亡有關，參與腦神經元的修補與再生，AD患者腦中AD7 c-NTP基因表達水平異常增高[31]。AD7 C-NTP已被確定為診斷AD的生化指標，在AD患者的腦組織和腦脊液中都選擇性升高。與Aβ和Tau蛋白等相關指標相比，AD7 c-NTP變化在AD的更早階段就能檢測到，也許更適合作為AD早期診斷的標記物[32]；并且AD7 c-NTP水平變化可以直接通過測定尿液達到，相對測定腦脊液和血液比較簡便易行，是一種比較有前景成為AD生物標記物的蛋白質。

4.1.3 載脂蛋白J（ApoJ）。ApoJ又稱為簇集蛋白，由神經元和星形膠質細胞分泌，為腦內第二大糖蛋白，存在于血漿HDL和極高密度脂蛋白（vHDL）中。研究發現ApoJ通過多種途徑在AD的病理生理過程中起保護作用，通過對AD患者和正常人不同腦區進行比較，發現只有AD患者額葉皮質和海馬區ApoJ含量顯著升高，且AD患者血漿中ApoJ含量也升高，表明血漿ApoJ對診斷AD具有一定的特異性和可靠性，有望成為AD生物標記物。

4.1.4 補體激活。補體激活在AD發病機制方面起很重要的作用，是Aβ斑塊的主要成分，在AD早期就已經發生[33]。研究表明在AD患者腦內補體基因表達顯著增加，可在一定程度上用于診斷AD[34]。然而有試驗證實其他神經退行性疾病中也發現補體通路的異常激活，例如年齡相關性黃斑變性（AMD），該病可導致視力損害和老年變盲[35]。AMD和AD有共同的病理特征，如Aβ沉積。生化學研究表明，AMD中的細胞外玻璃疣包括炎癥中介物，還有與AD相似的補體系統的活性成分[36]。因此補體可能會成為這些疾病進程中的生物標記物，而是否特異性地作為AD生物標記物還需要進一步的驗證。

4.2 氧化應激相關的生物標記物

氧化應激損傷產生的代謝產物堆積，引發細胞損傷及神經元的凋亡，也是AD發病的重要危險因素。但是由于對其的定量不好控制，氧化應激只能作為一個輔助手段來診斷疾病。有研究顯示晚期糖基化終末產物受體（Receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）是Aβ的特異性受體，通過與Aβ結合增強神經元氧化應激水平，使RAGE表達增多，尤其在Aβ聚集區[37]。免疫組化研究發現，AD患者大腦RAGEs明顯高于正常人[38]，但也有研究表明AD患者血清RAGE水平低于正常人[39]，因此目前RAGE對于早期AD患者的預測和診斷的輔助作用還需進一步研究證實。

5 影像學標記物

近年來影像學已經廣泛用于AD的診斷和檢查，其中最常用的是磁共振成像（MRI）和正電子發射型計算機斷層顯像（PET）。依據此技術可以清晰地顯示AD患者大腦的結構和功能上的變化，從而進行早期AD的診斷。

5.1 MRI影像學標記物

MRI是一種生物磁自旋成像技術，利用原子核自旋運動，在外加磁場內，經射頻脈沖激發后產生信號，用探測器檢測并輸入計算機，經過計算機處理轉換后在屏幕上顯示圖像，包括結構性 MRI（sMRI）和功能性 MRI（fMRI）。調查發現AD患者功能性和結構性MRI異常，如海馬區和海馬旁回功能活動較強，而楔前葉以及扣帶回后部的活動則受抑制，并且在一些頂葉區域的灰質較薄[40-41]。MRI顯示AD患者的腦部結構的主要改變表現為全腦體積減小，海馬區和內嗅皮質萎縮，體積減小。且有報道指出腦內這些萎縮變化在AD患者發生Aβ沉積和記憶丟失、認知障礙前20年就已經出現，因此MRI成像技術在早期預測AD方面有重大意義，能夠盡早地預防、治療AD[42]。

5.2 PET

PET是一種反映分子代謝的顯像。當疾病早期處于分子水平變化階段，病變區的形態結構尚未呈現異常，MRI、CT檢查還不能明確診斷時，PET檢查即可發現病灶所在，并可獲得三維影像，還能進行定量分析，達到早期診斷目的，這是目前其他影像檢查所無法比擬的。PET可用于AD早期診斷與鑒別。目前常用的PET方法主要包括氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET）和匹茲堡復合物B正電子發射斷層掃描（PIB-PET）[42]。

5.2.1 FDG-PET。葡萄糖是腦的主要能源物質。18 FDG是葡萄糖的類似物，FDG-PET可以用于研究AD患者的腦代謝變化。實驗發現AD患者的18 FDG-PET顯像呈現特征性皮層代謝減低，減低程度和范圍與癥狀嚴重性呈正相關，所以FDG-PET可以用來對AD早期進行診斷和檢查；然而其特異性不是很高，存在炎癥或缺血情況下也會產生代謝降低的現象，因此作為AD生物標記物還有待進一步研究證實[42]。

5.2.2 PIB-PET。PIB-PET能與Aβ蛋白進行特異性結合，因此能評價腦內Aβ沉積情況。因為Aβ在腦內沉積是AD的一個特異的病理特征，因此PIB-PET在AD診斷方面特異性很強，是一個很有前景的AD生物標記物[42]。

6 結語

目前研究人員已經將目光集中在MCI。MCI是正常健康狀態和早期AD之間的過渡狀態[43]，每年都有6%～25%的MCI發展成為AD，MCI記憶丟失的子類型代表AD的前驅癥狀。因此應該準確地診斷MCI[44]，以此來更早地診斷AD，更加有效地預防和治療AD。后續研究應努力尋找診斷MCI和AD的有效、合適的生物標記物，并且在尋找生物標記物時要注意需要標準化和驗證在動物模型和人類研究中的定量測定方法和分析方法。要避免使用單一的標記物，對多個不同機制的生物標記物進行聯合分析可以確保診斷的準確度和治療的合理性。

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