阿戈美拉汀抗抑郁應(yīng)用的現(xiàn)狀與進(jìn)展

胡孝芬，歐陽澤祥，韓友松（安慶市第六人民醫(yī)院精神科，安徽安慶 246003）

抑郁癥是臨床常見的心理疾病，有易復(fù)發(fā)和致殘性高等特點(diǎn)，在生活節(jié)奏加快的時(shí)代，其發(fā)病率逐年升高[1]。抑郁癥患者通常興趣缺乏、愉悅感消失、情緒低落、易疲勞，或表現(xiàn)出一些軀體癥狀如睡眠障礙等。2010年經(jīng)統(tǒng)計(jì)，我國抑郁癥患者達(dá)2600萬人，每年造成的直接或間接經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)80億美元[2]。我國17歲以下的兒童或青少年，約有10%受到不同程度心理問題的影響；國外抑郁癥情況更為嚴(yán)重，美國治療抑郁癥的花費(fèi)每年高達(dá)440億美元，約15%的患者最終死于自殺[3]。

對(duì)于抑郁癥的治療是基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)，2010年我國抑郁癥患者接受治療的比例達(dá)到40%，但主要治療藥物仍然建立在神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說的基礎(chǔ)上，很難使治療效果獲得突破性進(jìn)展[4]。隨著藥理研究的逐步深入，多種新型抗抑郁藥被研發(fā)并進(jìn)入藥物試驗(yàn)。阿戈美拉汀（Agomelatine）就是其中之一，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均取得了良好的效果。作為世界首個(gè)靶向褪黑激素的抗抑郁藥物，主要用于治療成人抑郁。

中國目前臨床常用的抗抑郁藥主要包括：傳統(tǒng)抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)、四環(huán)等雜環(huán)類抗抑郁藥、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（NDRIs）、特異性5-羥色胺（5-HT）能抗抑郁藥（NaSSA）、5-HT 受體拮抗藥及5-HT 再攝取抑制劑（SARIs）和其他抗抑郁藥包括噻奈普汀及中草藥等。現(xiàn)有的抗抑郁藥常見的不良反應(yīng)包括：鎮(zhèn)靜、激越、抗膽堿能效應(yīng)（包括口干、眼干、視物模糊、便秘、尿潴留、心動(dòng)過速或意識(shí)障礙等）、體位性低血壓、胃腸不適、性功能障礙、體質(zhì)量增加、體質(zhì)量減輕等。三環(huán)類的抗抑郁藥療效尚可，但耐受性問題較為普遍，大多數(shù)患者不適合使用。5-HT 再攝取抑制劑雖然具有了更好的耐受性，但副作用較多，導(dǎo)致其依從性較低，且對(duì)重度抑郁癥患者治療效果不佳。而阿戈美拉汀基本對(duì)所有類型的抑郁癥均有較好的治療效果，且副作用更少，是更有前景的抗抑郁藥物。

1 阿戈美拉汀的作用機(jī)制

阿戈美拉汀是褪黑激素受體MT1和MT2的激動(dòng)藥，也是5-HT2C的受體拮抗藥[5]；同時(shí)，也可以與5-HT1A及5-HT2B相結(jié)合，與受體的主要結(jié)合部位位于海馬、杏仁核及前額葉皮質(zhì)[6]。人體節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞位于視交叉上核，在此分布有褪黑激素受體MT1、MT2及5-HT 受體等。光刺激抑制褪黑激素的分泌，并抑制MT1和MT2受體，從而產(chǎn)生節(jié)律。阿戈美拉汀與褪黑激素受體MT1和MT2有近似的親和力，抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）合成，對(duì)視交叉上核的抑制具有濃度依賴性，因此有類似褪黑激素的作用[7]。研究顯示抑郁癥的嚴(yán)重程度與節(jié)律紊亂程度呈顯著的相關(guān)性，因此阿戈美拉汀可能通過對(duì)MT1和MT2受體的促進(jìn)作用使得生物節(jié)律獲得同步化，從而達(dá)到抗抑郁的效果。

阿戈美拉汀發(fā)揮作用主要是通過晝夜節(jié)律遷移進(jìn)行的，晝夜轉(zhuǎn)換對(duì)于5-HT合成有明顯的節(jié)律影響，視交叉上核神經(jīng)元支配5-HT 能通路[8]，而位于其中的5-HT2C 受體對(duì)晝夜節(jié)律的光感調(diào)控進(jìn)行整合。阿戈美拉汀是5-HT2C 的受體拮抗藥，可以增加慢波睡眠，避免常用抗抑郁藥帶來的性功能不良的反應(yīng)，同時(shí)顯著降低抑郁癥患者的癥狀。此外，還可以增加患者的睡眠時(shí)間，減少入睡后的覺醒次數(shù)[9]。

阿戈美拉汀同時(shí)還具有去甲腎上腺素和多巴胺的失控效應(yīng)[10]。通常5-HT2C受體激活后抑制去甲腎上腺素和多巴胺釋放，阿戈美拉汀能夠阻斷這種抑制效應(yīng)，增加去甲腎上腺素和多巴胺在前額葉的濃度[11]，從而以此抑制5-HT2C受體對(duì)5-HT的結(jié)合和攝取[12]。阿戈美拉汀可同時(shí)激活5-HT能通路和褪黑激素通路，雖然半衰期只有2.3h，但每日服用1次即可達(dá)到較良好的效果，因此劑量不大使得其造成的不良反應(yīng)與常用抗抑郁藥相比較少[13]。研究顯示，阿戈美拉汀也可能通過增加海馬神經(jīng)元可塑性及增生數(shù)量來抗抑郁。通過給藥成年大鼠的腦片染色發(fā)現(xiàn)，給藥3周后，海馬齒狀回神經(jīng)元增生顯著增加；延長給藥時(shí)間，神經(jīng)元再生仍然高于對(duì)照組，而短期給藥則無此效果。因此長期給藥后增加了海馬齒狀回細(xì)胞再生，并增加了海馬神經(jīng)元的突觸可塑性，可能通過此部位的情緒影響增加了抗抑郁治療效果[14]。

2 阿戈美拉汀的藥理學(xué)特性

阿戈美拉汀通過口服即可迅速吸收，吸收度高達(dá)78%以上，服用后1～2h 內(nèi)濃度達(dá)到峰值，與血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)95%，而與血清蛋白和酸性糖蛋白的結(jié)合率也達(dá)到35%和36%[15]。阿戈美拉汀通過肝臟中的細(xì)胞色素P4501A2和2C9兩種同工酶代謝，并通過羥基化和脫甲基化等作用，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物而發(fā)揮作用[16]。最后產(chǎn)物為3，4-二氫二醇，與5-HT2C受體無親和力，與褪黑激素受體有較低的親和力[17]。服用1d 后，60%～80%的藥物通過尿液排出，部分3，4-二氫二醇通過糞便排出，半衰期平均為2.3h[18]。

3 阿戈美拉汀的臨床應(yīng)用

阿戈美拉汀在臨床中主要用于抗抑郁、調(diào)整睡眠節(jié)律以及調(diào)整生物鐘。臨床試驗(yàn)顯示，阿戈美拉汀起效迅速、不良反應(yīng)少且可促進(jìn)睡眠。

3.1 起始治療

起始治療時(shí)，成年患者每日睡前服用25mg，每天1次，視效果添加劑量，2周后若無明顯效果可增加至50mg。此外，服藥劑量的調(diào)整還可以根據(jù)抑郁癥的嚴(yán)重程度及不良反應(yīng)進(jìn)行。如對(duì)于中度抑郁患者，每天服用25mg阿戈美拉汀即可，治療2周后癥狀即可達(dá)到部分緩解，因此可以維持原有劑量繼續(xù)進(jìn)行治療；而對(duì)于重度抑郁患者，每日25mg劑量的治療很可能難以達(dá)到理想的效果，可考慮將劑量增加至每日50mg[19]。因此，阿戈美拉汀的抗抑郁治療需要注意個(gè)性化治療，遵照臨床醫(yī)師的指示并結(jié)合患者自身情況進(jìn)行服藥。2007年阿戈美拉汀治療238例重度抑郁癥患者的研究顯示，患者隨機(jī)接受阿戈美拉汀或安慰劑治療，療程6周后進(jìn)行總體印象量表改善項(xiàng)目（CGI-I）和臨床總體印象量表嚴(yán)重程度項(xiàng)目（CGI-S）評(píng)分，顯示阿戈美拉汀治療效果顯著好于安慰劑組（P＝0.006）；阿戈美拉汀組有效率達(dá)到54.3%，而安慰劑組為35.5%，起效時(shí)間阿戈美拉汀組也較高（P＝0.008）[20]。

3.2 停藥

目前臨床的大多數(shù)抗抑郁藥在患者停止服用后均會(huì)出現(xiàn)撤藥反應(yīng)。因此，大部分藥物都強(qiáng)調(diào)在治療結(jié)束時(shí)需要通過緩慢停藥來減輕撤藥反應(yīng)癥狀。而對(duì)阿戈美拉汀的研究顯示，分別使用阿戈美拉汀和帕羅西汀進(jìn)行治療，隨機(jī)選取持續(xù)緩解的患者進(jìn)行繼續(xù)治療或使用安慰劑進(jìn)行治療。對(duì)停藥后的癥狀和體征進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)繼續(xù)使用和停止使用阿戈美拉汀的兩組并無評(píng)定的顯著性差異。說明阿戈美拉汀沒有明顯的停藥反應(yīng)，而帕羅西汀的停藥則出現(xiàn)了頭暈、失眠、惡心等反應(yīng)；且阿戈美拉汀和帕羅西汀停藥后的復(fù)發(fā)率并無明顯差異，但帕羅西汀停藥2周后出現(xiàn)了抑郁癥癥狀的惡化[13]。另一項(xiàng)研究也顯示，使用阿戈美拉汀治療8～10周后，雙盲情況下使其繼續(xù)服用或改服安慰劑，所有患者均未出現(xiàn)撤藥反應(yīng)[21]。由此可見，阿戈美拉汀相對(duì)于其他傳統(tǒng)抗抑郁藥來說，撤藥反應(yīng)不明顯，不需要刻意地緩慢停藥。但如果臨床使用中發(fā)現(xiàn)停藥后出現(xiàn)抑郁癥狀的惡化，需要咨詢醫(yī)師后再進(jìn)行謹(jǐn)慎操作。

3.3 換藥及聯(lián)合治療

使用抗抑郁藥物治療時(shí)可能遇到治療無效或效果不明顯的情況，此時(shí)需考慮換藥治療或聯(lián)合治療。目前臨床尚缺乏阿戈美拉汀與其他藥物聯(lián)用的效果和安全性檢驗(yàn)。從已有的藥理學(xué)特性看，阿戈美拉汀與其他藥物的相互作用較小，與現(xiàn)有的抗抑郁藥聯(lián)用不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研究資料表明，阿戈美拉汀并不會(huì)引起突觸間的5-HT水平上升，因此不會(huì)出現(xiàn)5-HT綜合征[22]。

3.4 對(duì)睡眠的影響

作為類褪黑激素藥物，是否有與褪黑激素類似的調(diào)節(jié)睡眠和生理周期的作用，是阿戈美拉汀研究的內(nèi)容之一。對(duì)阿戈美拉汀檢測(cè)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小鼠的慢波睡眠和快速眼動(dòng)都有所增加，顯示睡眠得到促進(jìn)[23]。對(duì)阿戈美拉汀是否影響抑郁癥患者睡眠結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)顯示，治療42d 后，患者的睡眠效率、睡后醒轉(zhuǎn)次數(shù)和慢波睡眠總量均有顯著改善，提示服藥后睡眠的連續(xù)性和質(zhì)量均得到改善，還使得慢波睡眠在睡眠周期中的分布正常化[24]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示：阿戈美拉汀的抗抑郁效果與常用5-HT 抑制劑文拉法辛的效果無顯著差別，但改善睡眠的效果優(yōu)于文拉法辛；在利茲睡眠評(píng)估問卷、入睡后覺醒和整體行為方面，阿戈美拉汀均優(yōu)于文拉法辛；多導(dǎo)睡眠圖評(píng)價(jià)中，阿戈美拉汀顯著增加了慢波睡眠，從而改善患者的睡眠質(zhì)量[25]。另一項(xiàng)阿戈美拉汀和安慰劑雙盲實(shí)驗(yàn)顯示：治療3個(gè)月后，阿戈美拉汀治療患者的抗抑郁效果及睡眠質(zhì)量均明顯高于安慰劑治療組，其中睡眠指標(biāo)包括入睡、睡眠質(zhì)量和入睡后再醒等，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[26]。

4 藥物耐受與安全性

目前對(duì)于阿戈美拉汀引起的不良反應(yīng)方面的文獻(xiàn)較少，常見的不良反應(yīng)為頭痛、乏力和惡心等。研究顯示阿戈美拉汀的長期治療不良反應(yīng)比短期治療少。服用阿戈美拉汀不引起體質(zhì)量的改變，胃腸道反應(yīng)較少，對(duì)性功能沒有影響，但對(duì)肝腎功能和心臟功能有較顯著影響。對(duì)于肝功能不全的患者，阿戈美拉汀濃度可能增長至70倍以上，因此對(duì)于肝硬化和肝病患者需要謹(jǐn)慎使用[27]。腎功能不全患者阿戈美拉汀血藥濃度也可能顯著增加。此外，吸煙患者的阿戈美拉汀需要濃度可能升高，因?yàn)槲鼰煂?dǎo)致阿戈美拉汀的血藥濃度降低，而停止吸煙導(dǎo)致血藥濃度的升高。總之，目前的多數(shù)研究顯示阿戈美拉汀與其他藥物的聯(lián)用仍然較為安全，沒有過多的不良反應(yīng)產(chǎn)生。

抗抑郁藥物對(duì)性功能有相當(dāng)?shù)挠绊懀壳俺Ｓ玫目挂钟羲幬锞鶎?duì)性功能有不同程度的影響，然而研究顯示阿戈美拉汀對(duì)性功能影響比常用抗抑郁藥物小。有研究表明，92例男性患者分別給予帕羅西汀、阿戈美拉汀和安慰劑8周后，分別檢測(cè)性功能障礙的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)帕羅西汀顯著增加了性功能障礙的發(fā)病率，服用該藥物后性功能障礙的發(fā)病率為61.9%，而相同濃度的阿戈美拉汀造成的性功能障礙發(fā)病率顯著低于帕羅西汀，其發(fā)病率僅為4.5%；在此基礎(chǔ)上，增加阿戈美拉汀的用藥濃度后患者的性功能障礙發(fā)病率也未顯著增加，僅僅增加0.3個(gè)百分比，即發(fā)病率為4.8%，說明阿戈美拉汀保持患者性功能的效果強(qiáng)于常用的帕羅西汀[13]。

5 結(jié)語

綜上所述，阿戈美拉汀是藥理學(xué)特性新穎、臨床應(yīng)用前景廣闊的抗抑郁藥物。其優(yōu)點(diǎn)在于造成的不良反應(yīng)小、促進(jìn)睡眠作用較好，且撤藥反應(yīng)微弱，易于與其他藥物聯(lián)用等。由于阿戈美拉汀上市不久，國外剛開始普及，而國內(nèi)仍未有大范圍的臨床應(yīng)用，因此其對(duì)于我國抑郁癥患者的治療效果及不良反應(yīng)等情況需要進(jìn)一步在臨床實(shí)踐中加以驗(yàn)證。

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