臨床藥師對1例淋巴瘤患兒的藥學監護

賈毅敏，張 援（重慶市腫瘤研究所，重慶 400030）

淋巴母細胞淋巴瘤是一種高度惡性淋巴瘤，好發于兒童和青少年，惡性程度高，進展快，易于侵犯骨髓和中樞神經系統，死亡率高，治療方式常采用類似治療急性淋巴細胞白血病的強烈全身化療方案[1-3]。由于兒童的器官功能發育未完全，與成人相比，更易在強烈化療過程中出現嚴重的并發癥。因此，在對腫瘤患兒的治療過程中，協助醫師做好治療方案的選擇，盡量降低化療藥物的毒性反應，提高兒童的用藥順應性，是腫瘤專科臨床藥師的一項重要任務。現就臨床藥師參與的1例淋巴母細胞淋巴瘤患兒的藥學監護報道如下。

1 病例資料

患兒，男性，10歲，因雙頸部、雙腋窩及雙腹股溝多處腫塊，同時伴發熱，于2012年7月27日入院。經左頸及左腹股溝淋巴結活檢提示T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤，腦脊液未見癌細胞。診斷明確后于7月29日行鞘內注射甲氨蝶呤10mg，并行VDP方案[第1、8天，長春新堿（VCR）1mg；第1、2天，柔紅霉素（DNR）20mg；第1～14天，潑尼松（Pred）40mg]全身化療。化療1個療程后淺表淋巴結無明顯縮小，換為CHOPE方案[第1天，環磷酰胺（CTX）0.6g；第1天，VCR 1mg；第1天，米托蒽醌（MITX）6mg；第1～7天，Pred 40mg；第2～5天，依托泊苷（VP-16）0.06g]分別于8月12日及9月2日化療2個療程后，腫大淋巴結有明顯縮小。9月23日第3次CHOPE方案化療結束后不久，患兒訴鼻阻，鼻咽纖維鏡示鼻咽頂部隆起，育新生物，活檢示符合T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤。10月14日第4次化療結束后1周，患兒頸部淋巴結腫大再次入院。

體格檢查：體溫36.8Ⅻ，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓 102/61mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa）。精神、食欲一般，大小便正常，夜間睡眠可，體質量無明顯下降。雙頸、雙腋窩及雙腹股溝淋巴結可捫及腫大，質中，最大2.0cm×2.0cm左右，固定，無壓痛，左頸部可見一陳舊手術瘢痕。經彩超檢查示患兒頦下、雙頜下、雙頸、雙鎖骨上、雙頸外側、雙腋窩、雙腹股溝多枚淋巴結腫大，雙頸最大有1.8cm×2.0cm。血常規白細胞計數（WBC）3.5×109L－1，鉀離子（K）3.37mmol/L，β2微球蛋白（β2-MG）2.29mol/L。心電圖示心動過速達103次/min。骨髓穿刺檢查示腫瘤并未侵犯骨髓。

入院診斷為：左頸、左腹股溝、鼻咽T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤ⅫB期IPI中低危。

2 治療經過及藥學監護

該患兒在完成相關檢查后，于2012年11月4日開始行改良的BFM-90方案化療。11月4日開始每日口服潑尼松60 mg，第28天后減量。第8、15、22、29天使用長春新堿1mg和表柔比星30mg化療。第12天使用左旋門冬酰胺酶10000U化療，每3天用藥1次，直至第33天。治療期間給予保護心肌、止吐、增強免疫力、抑酸、保護胃黏膜等對癥治療。患兒在第5次給予左旋門冬酰胺酶后，發生結膜出血不良反應而暫停化療，并給予輸血處理，后凝血功能逐漸好轉。

2.1 藥學監護點1：化療方案的制訂

該患兒為T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤，該型淋巴瘤與急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種疾病的兩種階段。T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤由于尚未侵犯骨髓，其惡性程度稍弱于ALL，目前臨床上采取高強度化療或異體干細胞移植的治療手段。Sweetenham JW[4]采用單純的CHOP或CHOP類或不含中樞預防的誘導方案，其完全緩解（CR）率為50%～70%，但只有20%～50%的患者可長期生存。目前，國外對兒童青少年淋巴母細胞淋巴瘤療效最好的是德國的BFM-90方案，其6年無事件生存率達90%[1]。BFM-90此方案包括誘導緩解、鞏固治療、中樞神經系統預防、再誘導緩解和維持治療等各階段，每個階段含2～5種化療藥物。國內中山大學腫瘤防治中心根據我國兒童青少年淋巴母細胞淋巴瘤患者的特征，采用改良的BFM-90方案治療，治療有效率和患者生存率都有很大提高[5]。與醫師討論后，最終確定采用改良的BFM-90方案。

患兒入院心電池門控（靜息）顯像提示：左室射血分數為48%，低于首次入院檢測值，病程記錄患兒經過1個療程VDP方案和4個療程CHOPE方案化療，前期的化療方案中米托蒽醌的累計劑量為30mg。米托蒽醌屬于蒽環類抗腫瘤藥物，該類藥物慢性和遲發性心臟毒性與其累計劑量呈正相關[6-7]。因此，臨床藥師分析認為蒽環類藥物的心臟毒性導致了患兒左心室射血分數降低。2011版中國專家共識認為，米托蒽醌最大累計劑量為160mg/m2[用過阿霉素（ADM）等藥物為＜120mg/m2][8]。有多項研究證實蒽環類藥物對心臟的器質性損害從第1次應用時就有可能出現[9]，呈進行性加重，且不可逆[10]。因此，若繼續對患兒大劑量使用阿霉素類藥物，可能會加重心臟損傷。循證醫學證據表明，右丙亞胺是唯一可有效預防蒽環類藥物導致心臟毒性的藥物[11]。因此，臨床藥師建議在使用阿霉素類藥物前使用心肌保護藥右丙亞胺。醫師采納臨床藥師的意見。

2.2 藥學監護點2：糖皮質激素的不良反應監測

BFM-90化療方案盡管經過改良，但化療強度仍較大，尤其是需較長時間大劑量服用糖皮質激素，極易影響兒童生長發育和器官功能。因此在本例患兒的藥學監護中需注意化療藥物潑尼松的不良反應監測。該患兒在口服潑尼松（60mg、qd）5d后，表現出精神不振、反酸、食欲下降、上腹部疼痛。臨床藥師分析認為，患兒連續多日大劑量服用潑尼松，糖皮質激素增加胃酸分泌，可能誘發消化性潰瘍。與醫師溝通后，對癥給予質子泵抑制劑奧美拉唑40mg、qd抑制胃酸分泌；給予鋁鎂加混懸液，中和胃酸，抵御消化酶的侵蝕，減少胃黏膜損傷。經治療后患兒上腹痛癥狀緩解。

2.3 藥學監護點3：左旋門冬酰胺酶的不良反應監測

由于左旋門冬酰胺酶不是我院常規使用的化療藥物，醫師填寫申請表臨時購入，并要求臨床藥師對該藥臨床使用相關注意事項提供幫助。臨床藥師在查閱相關資料后，提出以下建議：（1）左旋門冬酰胺酶是一種大分子蛋白類制劑，易發生過敏反應，發生率為20%～30%[12]。用藥前需進行皮試，同時向護士強調該藥的高過敏反應發生率，提前做好發生過敏反應的搶救準備工作。（2）左旋門冬酰胺酶的藥理作用機制是通過水解血清中門冬酰胺，從而消耗腫瘤細胞所需要的氨基酸，抑制蛋白質的合成，可造成白蛋白、纖維蛋白原減少及與肝臟功能相關的凝血因子降低等肝臟毒性反應[12-13]。因此在化療期間應每日嚴密觀察患兒的體征有無出血癥狀，并建議化療期間進行肝功能、凝血功能等各項指標檢查，以防出現嚴重凝血紊亂造成生命危險。

在第5次靜脈輸注左旋門冬酰胺酶10000U后，患兒出現右眼結膜少量出血的癥狀。經檢測，患兒凝血酶原時間（PT）為 14s（正常值為9～14s）；凝血酶時間（TT）23s（正常值為14～21s）；活化部分凝血活酶時間（APTT）46s（正常值為20～40s）；纖維蛋白原（FIB）1.1g/L（正常值為2～4g/L）。其中TT、APTT均高于正常高限值，FIB低于正常低限值。白蛋白值為28.90g/L，低于正常低限值。以上數據提示患兒的凝血功能出現異常，臨床藥師與醫師溝通后，建議暫停左旋門冬酰胺酶化療，并輸入新鮮冷凍血漿治療。由于該藥半衰期為1～2d，其對蛋白質的合成的影響是可逆的[14]。經停藥和輸血處理1周，患兒各項凝血功能指標逐步恢復至正常值。

2.4 藥學監護點4：止吐藥物的合理使用

為預防惡心嘔吐等消化道反應，患兒在第1次輸注左旋門冬酰胺酶前30min靜脈推注格拉司瓊3mg。患兒訴頭痛難忍，臨床藥師分析推斷是高選擇性5-HT3受體拮抗藥的藥物副作用。5-HT3受體拮抗藥通過拮抗中樞化學感受區及外周迷走神經末梢的5-HT3受體，抑制化療過程中的消化道反應。但該類藥物主要的不良反應有頭痛、眩暈、便秘等。由于格拉司瓊注射液說明書未對兒童用藥作相關說明，劑量很難把握，考慮到患兒使用的左旋門冬酰胺酶、潑尼松并不是高致吐性化療藥物，臨床藥師建議換用作用強度較弱、半衰期短的昂丹司瓊，并采用兒童推薦劑量0.1mg/kg（體質量低于40kg），于化療前靜脈滴注預防惡心嘔吐并降低藥品不良反應的發生。醫師采納了臨床藥師的建議，換用昂丹司瓊后患兒頭痛癥狀顯著減輕。

2.5 藥學監護點5：對患兒及家長的用藥教育

為了盡量減少BFM-90方案中大劑量糖皮質激素對患兒身體的影響，臨床藥師特別交待家長應早晨空腹給患兒服用潑尼松片。由于糖皮質激素的分泌具有晝夜節律性，每日上午8～10點為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12點為分泌低谷[15]。根據時辰藥理學，要求患兒在每日上午8～10時的分泌高峰時用藥，減少對下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統的反饋抑制，從而避免腎上腺皮質功能的下降，降低對患兒生長發育的影響。其次，在患兒的飲食中多補充含鈣高的食物，如牛奶、雞蛋、豆制品等，必要時可小劑量服用鈣片，盡量降低因腎上腺皮質功能受影響引起的患兒鈣質攝入不足。

3 討論

臨床藥師對腫瘤兒童患者實施用藥監護時發現，由于改良的BFM-90方案聯用化療藥物較多、化療強度大，而兒童組織器官還未成熟，尤其與藥物代謝和排泄功能密切相關的臟器（如肝、腎）發育不健全，部分在成人體內不良反應發生率較低的藥物，在兒童身上發生不良反應的幾率和強度可能會顯著增加。因此，腫瘤專科臨床藥師在參與腫瘤兒童患者臨床用藥的過程中，應重點結合兒童患者特殊的病理生理特點和用藥史，從化療方案的制訂到化療中不良反應的處理，全過程給予有針對性的藥學監護。此外，由于兒童用藥依從性較差，在治療過程中臨床藥師應特別注意對兒童進行心理疏導，使其積極、樂觀地配合化療；并加強對家長的用藥教育，以確保兒童腫瘤患者能順利完成藥物治療。

從本例中還可看出由于兒童中樞神經系統相對成人的敏感性高，血腦屏障的通透性好，因此患兒使用止吐藥物格拉司瓊后出現顯著的頭暈、頭痛癥狀。該藥的藥動學特點是血漿清除半衰期（t1/2）為3.1～5.9h，與5-HT3受體親和力指數（pKi）為8.91。而同屬5-HT3拮抗藥類的帕洛諾司瓊t1/2約40h，pKi為10.5；為托烷司瓊t1/2為7.3～30.3h，pKi為8.81；昂丹司瓊t1/2約為3h，pKi為8.39[16]。從以上數據比較得出，昂丹司瓊半衰期最短，與5-HT3受體親和力最弱，對預防延遲性嘔吐作用較弱，但同時對因拮抗中樞化學感受區的5-HT3受體而產生的頭痛、眩暈等不良反應較輕且易緩解。因此，臨床藥師結合腫瘤兒童患者的生理特征和藥物的藥動學特點，通過分析不同的5-HT3受體拮抗藥與體內受體的親和力指數及人體內半衰期特點，協助臨床醫師選擇應用更有效、更安全的止吐藥物，做到合理用藥。

此外，本例患兒在使用左旋門冬酰胺酶后出現眼結膜出血癥狀，當時并未引起醫師足夠重視。但臨床藥師分析認為，左旋門冬酰胺酶可抑制總蛋白質合成，而與肝臟合成功能相關的蛋白合成也相應降低。而與凝血功能相關的蛋白中，除了Ⅻ和Ⅻ凝血因子外，其余的凝血因子均由肝臟合成[17]，從而推斷患兒癥狀很可能是左旋門冬酰胺酶引起的凝血功能障礙所致。對于腫瘤兒童患者，出現藥品不良反應的可能性更大。因此臨床藥師應該關注患兒用藥前后體征的細微變化，不要忽略任何細節，做好藥品不良反應的分析和評估，協助醫師處理藥品不良反應。

綜上所述，由于化療藥物安全指數低，不可避免地會對人體產生毒副作用，尤其是對兒童的不良影響更為嚴重，因此腫瘤專科臨床藥師應結合臨床指南、相關循證醫學證據及患兒病情，參與患兒化療方案的制訂并實施藥學監護，正確處理藥品不良反應，從而保證用藥的有效性和安全性。

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