放療聯合替莫唑胺治療術后惡性膠質瘤的Meta分析

馬賽男，蔡煒嵩，曾越燦，吳 榮

0 引言

近30年來，原發性惡性腦腫瘤發生率逐年遞增，年增長率約為1.2%，中老年人群尤為明顯[1]。腦膠質細胞瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤，約占中樞神經系統腫瘤發生率的45%～50%[2]。因其生物學行為呈浸潤性生長，手術難以達到根治性切除，且生長迅速，常侵犯腦的重要解剖和功能區域，故預后極差,手術后輔助放化療是有效的臨床治療方案[3-4]，傳統的烷化劑類化療藥其療效差且副作用大，對延長生存時間的效果甚微[5]。替莫唑胺是一種新型口服烷化劑，可通過血腦屏障進入腦脊液，在中樞神經系統中達到有效的藥物濃度，同時與放療聯合應用可增加放療敏感性[6]。本研究旨在評價術后患者應用不同劑量方案替莫唑胺聯合不同放療時間、劑量、方法總體上對比單純采用放射治療的療效和安全性，為以后的臨床治療決策和進一步臨床研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索CNKI、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed、Medline、Cochrane Library、中國科技期刊數據庫，檢索時限為2000年至2013年9月，收集所有替莫唑胺聯合放療對比單純放療療法治療膠質瘤的RCT。中文檢索詞包括：膠質瘤、同步放化療、術后放射治療、替莫唑胺、隨機對照試驗。英文檢索詞包括：glioma、concurrent chemoradiotherapy、concurrent chemotherapy、Postoperative radiotherapy and randomized controlled trials。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①2000-2013國內外公開發表的有關膠質瘤術后放化療療效的文獻；②原始文獻類型均為隨機對照試驗：觀察組為同步放化療組，對照組為單純放療組；③所有病例均為經手術切除后病理組織學確診為腦惡性膠質瘤患者，按WHO神經系統腫瘤病理分級標準均為Ⅲ～Ⅳ級。

1.2.2 排除標準 ①非前瞻性隨機對照研究；②重復發表文獻；③數據不全無法提取有效數據的文獻。

1.3 文獻篩選和質量評價

1.3.1 文獻篩選和提取資料 由2名研究者背靠背按照納入標準對檢索獲得研究進行嚴格篩選、提取文獻基本數據，然后交叉核對，如遇分歧由第3位評價者參與并通過討論的方式決定其是否納入。不完整的資料和數據通過電話或信件與作者聯系來獲取。

1.3.2 文獻質量評價 根據Cochrane系統評價手冊5.0.2推薦的質量評價方法，對納入研究進行質量評價，具體包括以下5個方面：①采用何種隨機分配方法；②是否進行分配隱藏；③是否正確采用盲法；④是否報告失訪，如有失訪，是否采用了意向性分析(ITT)；⑤是否存在其他可能造成偏倚的因素。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。各納入研究之間的異質性采用卡方檢驗進行分析。若納入研究具有足夠的一致性(P>0.1和I2<50%)時，采用固定效應模型進行結果分析。若納入研究之間存在異質性時，則分析異質性的來源，并對可能導致異質性的因素進行亞組分析。如果各研究之間存在統計學異質性而無臨床異質性，則采用隨機效應模型。如果各研究之間的差異性過大，則采用描述性分析。最終統計效應量均用95%CI表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關文獻212篇，通過閱讀文獻標題和摘要，排除非隨機和非相關文獻196篇，初步納入16篇。進一步閱讀全文，按納入標準及數據的完整性進行篩選，最終納入8篇RCT文獻[7-13]，包含418例患者。

2.2 納入研究的基本特征 納入8篇文獻的詳細基本特征見表1。各研究在術后對患者開始放射治療，放療具體方案不同，總劑量可達到56-70Gy。同時觀察組以不同劑量方案聯合替莫唑胺口服化療。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 近期療效 6個研究[7-10,11,13]報道了有效率及無效率，共納入患者332例，其中觀察組(替莫唑胺聯合放療組)171例，對照組(單純放療組)161例。分析顯示個研究結果間無異質性(P=0.40,I2=3%),采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果示：觀察組有效率高于對照組(OR=3.42,95%CI：2.09-5.58)，差異有統計學意義(P<0.000 01)，見圖1。

圖1 The meta-analysis of efficiency between study and control groups

2.3.2 1年總生存率 7個研究[7,9-13,14]報道了1年總生存率，共納入患者344例，其中觀察組(替莫唑胺聯合放療組)176例，對照組(單純放療組)168例。分析顯示各研究結果間無異質性(P=0.28,I2=20%),采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果示：觀察組1年總生存率高于對照組(OR=2.99,95%CI：1.85-4.84)，差異有統計學意義(P<0.000 01)，見圖2。

圖2 The meta-analysis of one-year survival rate between study and control groups

2.3.3 2年總生存率 6個研究[9-14]報道了2年總生存率，共納入患者266例，其中觀察組(替莫唑胺聯合放療組)137例，對照組(單純放療組)129例。分析顯示，研究結果間無異質性(P=0.99,I2=0%),采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果顯示：觀察組2年總生存率高于對照組(OR=4.52,95%CI：2.55-8.01)，差異有統計學意義(P<0.000 01)，見圖3。

圖3 The meta-analysis of two-year survival rate between study and control groups

2.3.4 3年總生存率 3個研究[9,11,13]報道了3年總生存率，共納入患者151例，其中觀察組(替莫唑胺聯合放療組)80例，對照組(單純放療組)71例。分析顯示各研究結果間無異質性(P=0.88,I2=0%),采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果示：觀察組3年總生存高于對照組(OR=4.41,95%CI：1.83-10.64)，差異有統計學意義(P=0.001 0)，見圖4。

圖4 The meta-analysis of three-year survival rate between study and control groups

2.3.5 安全性 在觀察組對比對照組的安全性方面，不良反應主要為惡心嘔吐(均為Ⅰ或Ⅱ級，且為自限性，加用止吐藥物等對癥治療后即可控制)、骨髓抑制(基本為Ⅰ～Ⅱ度，對癥治療后可恢復)、頭暈頭痛(均為Ⅰ或Ⅱ級，對癥治療可緩解)，組別間例數差異均無統計學意義，P值均>0.05。

3 討論

惡性腦膠質瘤由于其惡性程度高，與周圍組織無明顯分界，而且對于腦部重要功能區、腦深部腫瘤及腦干部位的腫瘤手術切除更加受到限制，手術往往難以切除干凈[15]。手術后放療能提高療效，但由于放療受到劑量的限制，再加上部分腫瘤對放療不敏感等原因，大多數腫瘤在放療后會復發。因此，化療在進一步殺滅殘存腫瘤細胞方面有著重要的作用[16]。

30多年來，化療作為放射治療的一種輔助手段已經在惡性膠質瘤患者中被廣泛研究。這些研究已經取得了有限的成果[17-20]。傳統的烷化劑類化療藥由于其與血漿蛋白結合率高，不易通過血-腦脊液屏障，故難以在腫瘤組織內達到滿意的藥物濃度，加上該類藥的不良反應大，易出現嚴重的骨髓造血功能抑制和胃腸道反應，限制了其在臨床上的應用[21]。TMZ是一種新型的口服二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，用于治療原發性和復發性的惡性膠質瘤都擁有明顯的療效。TMZ的口服生物利用度近100%，可以通過血腦屏障，中樞神經系統的藥物濃度幾乎為血漿濃度的40%[22]，且其不需要肝臟代謝激活，能夠較好地降低腫瘤耐藥。TMZ與放療聯合應用，可以增加放療敏感性，提高治療效果[23]。目前已有許多臨床研究報道其療效，對惡性腦膠質瘤的總體有效率在50% 左右。

本研究結果顯示，與單純采用放療相比，放療同步聯合替莫唑胺化療對近期療效，及1、2、3年生存率方面均有提高，而且不明顯增加不良反應的發生率。這與EORTC26981研究所得結論相似。但本薈萃分析未采納該研究主要原因為EORTC26981研究所納入患者部分為單純活檢未手術患者，且數據分析未單獨列出術后患者具體情況，本研究納入病例均為手術切除腫瘤患者。綜合以上結果提示：放療同步替莫唑胺化療是目前治療惡性膠質瘤的有效手段，且安全可靠。

納入的研究影響本系統評價結果論證強度的因素有：①本研究納入的8個RCT，僅有1個研究[11]提及隨機方法，所有研究均未描述分配隱藏情況和盲法。②放療時間、方法、總劑量的不同(其中1個研究[7]采用適形調強放療，5個研究[8,10-12,14]采用三維適形放療，1個研究[13]采用三維適形放療或適形調強放療，1個研究[9]放療方法不詳；1個研究[8]放療方式為3～4 Gy/次，3次/周，共計15～20次，總劑量56～60 Gy,5個研究[7,9,11,13-14]放療方式為2 Gy/次，5次/周，共計30次，總劑量60 Gy,2個研究[10,12]放療方式為2 Gy/次，5次/周，共計30次，總劑量60～70 Gy；4個研究[10-13]總體為術后2～4周開始放療；3個研究[7-9]放療開始時間不詳；3個研究[14]放療開始時間對照組為44～74 d，觀察組為小于48 d、聯合替莫唑胺口服的方法不同(其中3個研究[9,11,13]方案為：口服TMZ劑量為75 mg/(m2·d)與放療同步進行。放療結束后,再接受4～6個療程常規TMZ治療，劑量150～200 mg/(m2·d)，連服5、28 d為1個療程。四個研究[7-8，10,12]方案為：口服TMZ劑量為150～200 mg/(m2·d)與放療同步進行，連服5、28 d為1個療程，累計口服3～6個周期。另外一個研究[14]方案為：隨機分配后觀察組即口服替莫唑胺200 mg/(m2·d)，連續5 d，休息3周后放療同步口服TMZ 75 mg/(m2·d)，放療結束后再接受5個療程常規TMZ治療，劑量150～200 mg/(m2·d)，連服5、28 d為1個療程。因實驗數量較少，樣本量較小，無法具體分項得出結論，可能會對結果造成一定的影響。

綜上所述，放療同時聯合替莫唑胺口服化療治療術后惡性膠質瘤患者臨床療效優于單純采用放療，可以提高近期有效率以及1、2、3年生存率，并且并不增加不良反應的發生，因此是治療惡性膠質瘤的有效手段，值得臨床推廣。但因該研究中所涉及臨床實驗數量少，樣本量小，隨訪時間較短，沒有針對具體病理類型進行分別觀察。更為詳細、準確的臨床結論尚需進一步國內外大樣本、多中心、前瞻性、設計良好的隨機對照實驗得出。

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