利妥昔單抗聯合CHOP化療方案對淋巴瘤患者免疫球蛋白的影響

吳文萍，王 剛

0 引言

淋巴瘤是臨床常見惡性腫瘤，非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)僅占淋巴瘤的10%，但其預后差，死亡率高。盡管含蒽環類藥物化療可有效抑制淋巴瘤細胞生長，但70%左右的患者會產生耐藥性或復發[1]。利妥昔單抗是一種針對 CD20分子的鼠/人嵌合單克隆抗體。近年研究發現，利妥昔單抗其與含蒽環類藥物聯合化療可使藥物抵抗性的人體淋巴細胞對一些化療藥物的細胞毒性敏感，因而對復發或化療抵抗性的NHL具有較好的療效，可延長患者生存期，改善生活質量[2]。但多項研究發現，利妥昔單抗聯合CHOP方案治療可降低機體免疫球蛋白水平，嚴重的可引發免疫球蛋白血癥。本研究對48例NHL患者采用利妥昔單抗聯合CHOP方案治療，探討其對免疫球蛋白的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取96例2011年1月至2013年4月我院收治的NHL患者作為研究對象。納入標準:①符合《惡性血液病診治和療效標準》中有關NHL相關診斷標準[3]，并經病理切片免疫表型檢測確診為CD20陽性；② 初診且治療年齡為18～70歲；③具備可評估或可量化的病變以評價治療效果；④患者體力狀況 ECOG 評分≤3 分。排除標準：① NHL已侵犯至中樞神經系統；②合并心、肝、腎嚴重疾病，且與NHL無關；③人類免疫缺陷病毒(HIV) 陽性或乙型肝炎病毒(HBV)感染者；④無配合治療者。本研究已經醫院倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。將96例NHL患者采用SPSS 17.0產生的隨機數字表隨機分為2組，對照組48例，男27例，女21例；年齡39～67歲，平均(46.1±5.6)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期22例，Ⅲ期6例，Ⅳ期6例。觀察組48例，男26例，女22例；年齡37～64歲，平均(46.6±5.3)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期23例，Ⅲ期7例，Ⅳ期6例。兩組一般資料對比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組采用CHOP化療方案治療，第1天靜脈給予750 mg/m2環磷酰胺(吉林省輝南輝發制藥股份有限公司，批號：50180)+1.4 mg/m2長春新堿(陜西博森生物制藥股份集團有限公司，批號：57227)+40～50 mg/m2鹽酸阿霉素(上海江萊生物科技有限公司，批號：23214928)，第1～5天口服60 mg/m2醋酸潑尼松(吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司，批號：2002041201)，3周為1個周期，持續治療6個周期。

觀察組采用利妥昔單抗聯合CHOP化療方案治療，第1天靜脈滴注375 mg/m2利妥昔單抗注射液[Roche Pharma (Schweiz)有限責任公司，批號：S20120004]，第2天開始按照CHOP方案治療，治療方法同對照組，3周為1個周期，持續治療6個周期。在靜脈注射利妥昔單抗前30 min，給予50 mg苯海拉明(張家口圣大藥業有限公司，批號：0099003)肌內注射,50 mg雷尼替丁(福建吉田藥業有限公司，批號：010707)靜脈注射以預防過敏反應。

1.3 觀察指標 治療前、治療每個周期結束時均取空腹靜脈血5 mL，采用快速免疫消濁比濁法測定患者IgA、 IgG、 IgM等免疫球蛋白水平，試劑盒購于上海長征醫學科學有限公司(將血清按1∶11稀釋后取一定量加入1 mL試劑，孵育20 min上機在340 nm處以空白調零讀取各管吸光度A)。觀察患者有無骨髓抑制、胃腸道不適、過敏、發熱、寒戰等藥物毒副反應發生。

1.4 評價標準 (1) 免疫球蛋白水平：免疫球蛋白正常值：IgG為7.0～16.0 g/L；IgA為0.7～4.0 g/L；IgM為0.4～2.3 g/L。IgG<7.0 g/L為低免疫球蛋白血癥，IgG>1 600 mg/L為高免疫球蛋白血癥[4]；(2)療效評定標準：參考WHO制定的療效標準，分為①完全緩解(CR)：治療后腫瘤消失持續>4周；②部分緩解(PR):兩腫瘤的最大垂直直徑的積減少>50%； ③穩定(SD):兩腫瘤最大垂直直徑的積減小≤50%或增大≤25%；④進展(PD):兩腫瘤最大垂直直徑的積增大>25%，或出現新病灶。總緩解率=(CR+PR)/n×100%。

2 結果

2.1 治療效果 對照組3例、觀察組4例因無法耐受化療毒副反應而暫停或拒絕治療，其余患者均順利完成6周期治療。對照組總緩解率為64.58%，低于觀察組的85.42%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較(例，%)

注：*與對照組相比，χ2=5.56，P<0.05

2.2 不良反應發生情況 兩組患者均出現不同程度的骨髓抑制及胃腸道不適，對照組常見毒副反應發生率為43.75%，觀察組為37.50%，兩組常見毒副反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。此外，對照組5例出現皮疹，占10.42%；觀察組12例寒戰、7例發冷、5例胸悶、10例發熱，3例皮疹，占39.58%。觀察組寒戰、皮疹等發生率高于對照組(χ2=10.89，P<0.01)。

2.3 免疫球蛋白水平變化 對照組在治療過程中IgA、 IgG、 IgM水平并未發生明顯變化。觀察組在實施R-CHOP方案治療后IgA、 IgG、 IgM水平均呈現出緩慢下降趨勢，在治療2個療程后與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

觀察組在治療6個周期后，IgA、 IgG、 IgM下降≥基線值20%比例分別為85.42%、87.50%、83.33%，低于正常值的41.67%、47.92%、43.75%。

表2 兩組治療前、治療1、2、6個周期后免疫球蛋白水平變化比較

注：與對照組比較，*P<0.05，#P<0.01

3 討論

利妥昔單抗是美國FDA批準用于惡性腫瘤治療的第一個單克隆抗體，臨床推薦其與CHOP聯合治療NHL。Deconinck等[5]研究發現，利妥昔單抗能夠特異性地與淋巴細胞上CD20受體相結合，通過補體依賴型與抗體依賴型細胞毒作用兩種途徑殺傷CD20陽性淋巴細胞，誘導腫瘤細胞凋亡。國內學者研究發現，利妥昔單抗的作用機制為：利妥昔單抗可與 C1q 補體結合，介導補體依賴的細胞毒性反應；同時其可與效應細胞 Fc 受體的片段結合介導抗體依賴的細胞毒性反應，誘導 B 淋巴細胞凋亡反應[6]。此外，抑制腫瘤細胞中Bcl-2的過度表達以誘導B淋巴細胞凋亡，增強腫瘤細胞對一線化療藥物的敏感性[7]。遲滿麗等[8]研究報道，利妥昔單抗聯合CHOP方案治療淋巴瘤總緩解率可達81.8%，同時不增加毒副反應發生率。李玲[9]對復發性NHL患者實施利妥昔單抗聯合CHOP治療6個周期，總緩解率為79.5%，生存期顯著長于單純CHOP治療組(P<0.01)。本研究中，觀察組治療總緩解率為85.42%，高于單純采用CHOP方案治療的對照組(P<0.05)，與文獻報道基本相符。兩組白細胞下降、胃腸道不適等常見毒副反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組寒戰、發熱等與利妥昔單抗相關的不良反應發生率高于對照組(P<0.01)，但均為輕微反應，無需處理即可好轉。

近年國內外部分學者研究發現，利妥昔單抗聯合CHO方案治療NHL可引發血清免疫球蛋白水平下降，免疫功能受損，影響預后。Winter等[10]進行的10年追蹤研究發現，由于超過95%的正常B淋巴細胞也表達CD20 抗原，因此利妥昔單抗在殺傷淋巴癌細胞的同時，也會對正常B淋巴細胞造成傷害，導致正常免疫球蛋白下降，嚴重的可引發地免疫球蛋白血癥。Rehnberg等[11]研究報道，NHL患者在實施R-CHOP治療2個周期后，免疫球蛋白開始下降，停止治療后6個月內仍有24%的患者免疫球蛋白下降。國內也有文獻報道，利妥昔單抗可引發免疫系統毒副反應，導致免疫球蛋白下降，部分嚴重的可持續12個月以上[12-13]。與此同時，隨著免疫球蛋白水平的下降，淋巴瘤患者機會性感染發生率大大增加。楊繼翔等[14]研究報道，對NHL患者給予利妥昔單抗治療1年內，有17%以上的患者因免疫功能受損而感染，且多為中度和非條件致病菌的感染，但無明顯的劑量相關性毒副作用出現。戴朝霞等[15]研究報道，與單純CHOP治療組相比，利妥昔單抗聯合CHOP治療組中性粒細胞及血小板減少發生率較高，且治療2個周期后正常免疫球蛋白 IgA、 IgG、IgM 逐漸下降，與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)。國內學者王全順等[16]研究報道，大部分患者在實施R-CHOP方案治療1個周期后 IgA、IgG、 IgM開始下降，隨著治療周期的延長免疫球蛋白下降幅度不斷擴大。 IgG下降幅度≥基線值20%的占85.4%。本研究中，對照組治療6個周期后免疫球蛋白水無明顯變化。觀察組從第2個周期開始，IgA、IgG、 IgM水平低于對照組(P<0.05)；IgA、IgG、IgM下降≥基線值20%比例分別為85.42%、87.50%、83.33%，低于正常值的41.67%、47.92%、43.75%，與文獻報道基本相符,說明利妥昔單抗可導致正常免疫球蛋白下降。

基于此，在對NHL患者實施R-CHOP方案治療時，應嚴密監測患者免疫球蛋白變化，并采取措施預防低免疫球蛋白血癥發生。任振波等[17]研究認為，引發患者血清免疫球蛋白水平下降的機制可能是，利妥昔單抗在進入人體血液中后，通過補體介導的抗體依賴性細胞毒反應殺滅B淋巴細胞，由于外周血B淋巴細胞數量明顯減少，使得抗體產生細胞明顯減少，導致初始抗體的產生與記憶抗體的產生均明顯減少，最終導致免疫球蛋白水平下降。值得欣喜的是，據田昱平等[18]研究報道，在治療完成3～6個月后，患者外周血B細胞數量即開始逐漸恢復，血清免疫球蛋白水平也隨之緩慢升高，9～12個月后B細胞數量可恢復至正常水平，同時血清免疫球蛋白水平也將恢復至正常水平。Iqbal等[19]進行的動物研究也表明，單次注射利妥昔單抗16 mg/kg后，外周血CD19、CD20陽性的B淋巴細胞濃度在24 h內即開始降低，同時抗體產生細胞明顯減少，抗原刺激后初始抗體的產生和特異性的記憶抗體的產生均減少，但停止治療后12個月血清免疫球蛋白基本恢復正常。

綜上所述，R-CHOP方案化療療效顯著，臨床在治療時應注意觀察免疫球蛋白變化，積極預防低免疫球蛋白血癥。

參考文獻：

[1] Magrath I.Clues to the pathogenesis of Burkittlymphoma[J].Br J Haematol,2012,156(6):744-756.

[2] 楊瑜,何鴻鳴,陳道光.利妥昔單抗聯合化療方案治療B細胞淋巴瘤[J].中國臨床醫學,2009,16(6):967-968.

[3] 林鳳茹,郭曉楠,任金海.惡性血液病診治和療效標準[M].第2版.北京:人民軍醫出版社,2009:216-240.

[4] 陳幸華.非霍奇金淋巴瘤內科治療策略[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2010,4(4):371-375.

[5] Deconinck E,Miadi FH,Pen CL,et al.Cost effectivenessof rituximab maintenance therapy in follicular lymphoma:Long-term economic evaluation[J].Pharmacoeconomics,2010,28(1):35-46.

[6] 錢海洪,孟海萍,速鳳媛,等.利妥昔單抗聯合 CHOP 化療方案治療非霍奇金淋巴瘤[J].中國臨床醫學,2010,17(3):392-393.

[7] 青曉艷,姚文秀,徐義全.彌漫大B細胞淋巴瘤的研究現狀及展望[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2012,6(4):983-985.

[8] 遲滿麗.彌漫型大B細胞淋巴瘤應用CHOP方案和利妥昔單抗治療的療效評價[J].中國現代藥物應用,2013,7(6):61.

[9] 李玲.利妥昔單抗聯合 CHOP 治療彌漫大 B 細胞性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察[J].腫瘤基礎與臨床,2009,22(1):36-37.

[10]Winter MC,Hancock BW.Ten years of rituximab in NHL[J].Expert Opin Drug Saf,2009,8(2):223-235.

[11]Rehnberg M,Amu S,Tarkowski A,et al.Short-and long-term effects of anti-CD20 treatment on Bcell ontogeny in bone marrow of patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2009,11(4):123-130.

[12]郭麗堃,黎民君,羅華山,等.利妥昔單抗聯合CHOP方案治療B細胞型非霍奇金淋巴瘤的療效評價[J].腫瘤藥學,2012,2(2):120-122.

[13]路瑾,黃曉軍.利妥昔單抗聯合 CHOP 方案治療血管免疫母 T 細胞淋巴瘤 1 例報告[J].中國實用內科雜志,2011,31(12):963-964.

[14]楊繼翔,趙瑜,楊華,等.利妥昔單抗聯合 CHOP 方案治療非霍奇金淋巴瘤對免疫球蛋白的影響[J].實用醫學雜志,2009,25(16):2742-2743.

[15]戴朝霞,烏左翔,徐麗葉,等.利妥昔單抗聯合 CHOP 方案與 CHOP方案治療侵襲性 B 細胞性淋巴瘤的臨床對比研究[J].大連醫科大學學報,2009,31(3):299-301.

[16]王全順,趙瑜,王書紅,等.彌漫性大B細胞性非霍奇金淋巴瘤利妥昔單克隆抗體聯合化療后免疫球蛋白的變化[J].中國實驗血液學雜志,2011,19(3):676-679.

[17]任振波,侯毅銳.3種方案治療彌漫性大B細胞淋巴瘤療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志,2010,24(4):385-386.

[18]田昱平,姚亞洲,彭飛.利妥昔單抗聯合常規化療治療B細胞淋巴瘤隨機對照試驗的Meta分析[J].中國腫瘤生物治療雜志,2011,18(1):63-69.

[19]Iqbal J,Weisenburger DD,Greiner TC,et al.Molecular signaturesto improve diagnosis in peripheral T-cell lymphoma and prognostication in angioimmunoblastic T-cell lymphoma[J].Blood，2010，115(5):1026-1036.