含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法在Hp根除失敗后補救治療應用的效果評價

魏 鵬,車海斌

0 引言

消化性潰瘍是一種多發病，在臨床上極為常見，發病人群不固定，發病原因多與自身胃酸分泌過多以及胃蛋白酶的消化作用有關，而最為重要的發病因素則為幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)的感染[1]。目前臨床上以根除Hp作為治療消化性潰瘍和防止潰瘍復發的重要措施。許多歐洲國家和地區常采用含質子泵抑制劑(PPI)三聯療法作為首選方案，但隨著三聯治療方案根治術越來越頻繁使用，抗生素耐藥愈發嚴重，Hp甲硝唑和克拉霉素耐藥株增多的情況屢見不鮮，因此,Hp的根除率也會受到影響，呈現出下降的趨勢[2]。有報道指出，采用標準的PPI三聯療法，Hp根除率已經下降到80%以下，效果不令人滿意[3]。面對各種質子泵抑制劑(泮托拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑等)不同的藥動學特點、不同特性以及對組織的選擇性，其藥效均不相同。雷貝拉唑作為奧美拉唑、蘭索拉唑后的新一代苯并咪唑衍生物，抑酸效果更好，解離常數更高，作用更持久，結合其潛在的抗菌效果，使得雷貝拉唑成為Hp根除失敗后補救治療的首選質子泵抑制劑[4]。為探討含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法在標準PPI三聯根治Hp失敗后作為補救方案，是否更有優勢，本文在通過對使用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法及標準PPI三聯序貫療法來治療PPI三聯治療Hp根除失敗后的患者，觀察患者的Hp根除、潰瘍愈合以及癥狀緩解程度，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2011年5月至2012年5月來我院消化內科門診就診的Hp根治失敗患者的臨床資料，所有患者在胃鏡下取胃粘膜組織做組織切片染色，或是采用13C-尿素呼氣試驗，兩項檢測中若有任意一項為陽性則認定Hp初次根治失敗，從證實為Hp相關性消化性潰瘍或慢性胃炎患者中選取80例作為本次研究的對象。所有觀察對象滿足以下幾點：①患者年齡介于18～80歲之間；②所有患者排除既往有胃、十二指腸手術史；③排除孕婦及哺乳期婦女；④所有患者在近半月內未曾服用含鉍劑、質子泵抑制劑或H2受體阻滯劑，近4周內未曾服用阿莫西林、克拉霉素；⑤排除有長期服用激素或非甾體類抗炎藥的患者，排除對含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法過敏的患者；⑥排除不能耐受該藥物副作用以及長期伴有精神障礙、肝腎功能不全的患者。對于所選取的患者告知嚴格按照說明，按時、按量用藥，定期隨訪。其中患者主要表現有：惡心、嘔吐、反酸、噯氣、黑便、胸骨后灼痛等。將患者隨機分為2組，其中對照組40例，男27例，女13例，年齡最小24歲，最大79歲，平均(44.5±11.6)歲。觀察組40例，男26例，女14例，年齡最小22歲，最大77歲，平均(43.9±12.4)歲。兩組患者在性別、年齡上無顯著性差異，在其他相關疾病史(高血壓、糖尿病、冠心病疾病等)上差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較(例)

1.2 方法 對所有初次根治Hp失敗的患者重新進行Hp檢測，主要方法包括；①通過胃鏡活檢胃黏膜組織進行組織切片染色的方法，此方法屬于侵入性；②通過13C-尿素呼氣試驗進行Hp感染情況的判斷，此方法屬于非侵入性。組織切片染色是通過胃鏡活檢，將粘膜組織送病理科進行切片染色，可直接檢測出Hp。13C尿素-呼氣試驗(13C-UBT)要求患者需禁食3 h，檢查前吞服13C尿素膠囊，15～20 min后漱口，用Hp呼氣卡對準口腔，均勻、平穩地呼氣4～6 min，待指示片顏色由藍變白時即可停止呼氣，去除封簽，將卡插入檢測儀內，觀察并記錄結果，結果包括陰性-、陽性+、++、+++、++++5種狀態。其原理是通過收集患者呼出的氣體，對氣體中的13C活性進行檢測，以判斷患者胃內Hp感染的情況變化。

以上檢查若有一項陽性即可證實患者系初次Hp根治失敗，接著將兩組患者按照不同的治療方式進行Hp二次根治，其中對照組予以序貫療法，繼續口服泮托拉唑40 mg、阿莫西林1 000 mg、克拉霉素500 mg，2次/d，療程10 d，后泮托拉唑40 mg，1次/d，延續21 d;觀察組予以雷貝拉唑20 mg+枸櫞酸鉍鉀膠囊220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，2次/d，療程10 d，后雷貝拉唑20 mg，1次/d，延續21 d。于全部治療結束后第31天復查內鏡和檢測Hp觀察潰瘍愈合和Hp根除情況以及患者癥狀緩解情況及不良反應。

1.3 隨訪 對本次門診就診的Hp根治失敗患者的治療過程及相關療效的變化進行詳細記錄，同時于全部治療結束后第31天復查，并在出院后進行定期隨訪，中位時間為1個月。

1.4 統計學方法 采用SPSS 14.0軟件進行統計分析,計量資料采用t檢驗，Hp根除率和潰瘍愈合率用χ2檢驗，各組的Hp根除率和潰瘍愈合率均用按意愿治療(intention-to.tre at，ITT)分析和按方案(per protocol，PP)分析進行評價，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同方案Hp根除率的比較 在整體Hp根除率比較中，尤其是在消化性潰瘍及慢性胃炎患者的隨訪中無一例失訪。觀察組消化性潰瘍Hp根除率與慢性胃炎Hp根除率與對照組比較，差異無統計學意義(P=0.115)。兩組內均表現為消化性潰瘍比慢性胃炎Hp根除效果好，其中對照組潰瘍與胃炎Hp根除率比較，差異有統計學意義(P=0.037)，觀察組無統計學意義(P=0.232)，見表2。

表2 兩組患者不同方案Hp根除率的比較(例)

2.2 兩組治療后潰瘍愈合率比較 對照組失訪4例，觀察組失訪5例。PP 與ITT分析均顯示，觀察組潰瘍愈合率與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者癥狀緩解情況及不良反應比較 兩組癥狀緩解情況比較差異無統計學意義(P=0.133)；兩組不良反應主要表現為：頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、口苦等，所有患者均能耐受，經積極治療后未出現明顯不良反應，治療期間無一例患者自行停藥，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P=0.476)。見表4。

表3 兩組患者不同治療后的潰瘍愈合率比較(例)

表4 兩組患者癥狀緩解情況及不良反應比較(例)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

消化性潰瘍為Hp感染、胃腸黏膜保護減弱、胃酸分泌過多所致，只有針對病因，根除Hp、減少胃酸的分泌、加強胃腸粘膜的保護共同作用，才能徹底治愈消化性潰瘍疾病[5]。較為理想的治療方案包括以下幾個方面：a.Hp的根除率高；b.癥狀緩解快、潰瘍愈合好；c.治療效果好、不復發、療程短、價格低；d.患者耐受好、毒副作用小[6]。目前國外多采用標準的PPI三聯療法，該治療方案早期對于Hp陽性患者的根治率極高，但隨著抗生素的濫用，越來越多的報道指出Hp的根治率已經降到80%以下。Hp可以憑借其毒力因子的作用，再次誘發局部發生免疫反應和炎癥反應，損傷自身粘膜組織，形成潰瘍[7]。隨著Hp對抗生素耐藥問題的日益嚴重，如何在Hp根除失敗后有效的補救治療方案顯得尤為重要，含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法在標準PPI三聯根治Hp失敗后作為補救方案，具有一定的優勢。

本研究結果表明,在消化性潰瘍、慢性胃炎Hp根除率比較中，觀察組與對照組比較差異無統計學意義，其中對照組潰瘍與胃炎Hp根除率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明,經含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法治療后,消化性潰瘍與慢性胃炎患者在Hp根除率上存在明顯差異,含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法治療組療效穩定、可靠，而采用序貫療法的對照組患者，其消化性潰瘍較慢性胃炎Hp根除率高，也從側面反映出對于根治Hp失敗的慢性胃炎患者來說，采用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法療效更優[8]。但兩組中消化性潰瘍的根除率均高于慢性胃炎，可能是潰瘍患者胃腸粘膜損傷更為嚴重，上皮組織及周圍血管的通透性都相應地提高，進而促進了抗生素的滲透效果。而在潰瘍愈合率比較中，PP分析顯示，觀察組與對照組患者的潰瘍愈合率分別為94.29% 和75.00%，差異有統計學意義(P<0.05)；ITT分析顯示，觀察組與對照組患者的潰瘍愈合率分別為87.50%和70.00%，差異有統計學意義(P<0.05)，兩種分析方法均顯示觀察組的潰瘍愈合率高于對照組。結果表明，采用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法較傳統的三聯療法對于患者潰瘍的愈合情況更優，適用于潰瘍愈合較慢的患者[9]。在癥狀緩解的比較中，觀察組與對照組療效(顯效、有效、無效)分別為16例、22例、2例和10例、25例、5例，有效率分別為95.00和87.50%，兩組患者不良反應發生率都是10.00%，差異無統計學意義(P>0.05)。結果表明，采用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法較傳統的三聯療法對于患者癥狀的緩解效果更好，但并不明顯，原因之一可能為雷貝拉唑短時間內就能提高胃內pH值，起效迅速，不僅能夠維持酸敏感性抗生素的作用，同時對于酸性環境下，殺菌效果不穩定的抗生素也具有增強作用[10]。張錫迎等[11]指出，雷貝拉唑很少出現個體差異性變化，抗菌作用穩定，使用常規劑量即可達到理想的效果，對于癥狀長期、反復發作的患者來說，可以考慮嘗試四聯療法。四聯方案較三聯療法Hp的根除率提高，主要是加入了含鉍劑，質子泵抑制劑也換為雷貝拉唑，常見的含鉍劑主要成分為枸櫞酸鉍鉀，該成分對于Hp有一定的抑制作用，與抗生素聯合使用時具有協同作用[12]。何榕報道指出[13]：枸櫞酸鉍鉀作為胃粘膜保護劑，可以促進碳酸氫鹽分泌及表皮生長因子的產生，通過與潰瘍面的蛋白質相螯合，覆蓋潰瘍面，避免潰瘍部位的進一步損傷，并促進潰瘍面的愈合，在胃黏膜損傷以及炎癥的修復的過程中發揮重要的作用。而標準的三聯療法中缺少鉍劑，因此，也不具有協同抗生素，減少耐藥菌產生的作用，不能達到快速的促進潰瘍愈合[14]。雷貝拉唑具有解離常數高，起效快，作用時間長的特點，能夠與壁細胞分泌小管和囊泡內H+-K+-ATP酶結合,從而有效地阻止壁細胞內的H+進入到胃腔中,減少胃酸分泌，促進潰瘍愈合[15]。何永紅等[16]報道指出，使用雷貝拉唑，尤其是夜間，抑酸效果更明顯。

綜上所述,使用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯療法在標準三聯療法初次根除Hp失敗的治療中具有獨特的優勢，起效快、療效好、穩定、可靠，患者依從性好[17]。而這些特點在根除Hp的過程中起著重要的作用，根除率及癥狀緩解率均優于標準三聯方案，而在不良反應上無明顯差異。是在Hp根除失敗后補救治療的重要治療方法,值得臨床進一步研究和推廣。

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