噻托溴銨對重癥哮喘患者肺功能及預后的影響

張添威，毛立群

0 引言

支氣管哮喘是由多種細胞及細胞組分參與的慢性氣道炎癥，此種炎癥常伴隨引起氣道反應性增高，導致反復發作的喘息、氣促，胸悶和(或)咳嗽等癥狀，多在夜間和(或)凌晨發生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的氣流阻塞，可以自行或通過治療而逆轉。β2受體激動劑、激素、茶堿等可以迅速擴張支氣管、控制氣道炎癥反應，是治療支氣管哮喘的一線用藥[1]。然而，即使上述藥物同時大劑量使用，部分哮喘仍難以控制，是困擾臨床醫生的難題。噻托溴銨粉吸入劑是抗膽堿能類藥物，通過與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結合，可抑制副交感神經末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能作用，從而達到擴張支氣管的目的[2]，在臨床中用于治療慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)[3]。近年來，動物實驗提示，噻托溴銨可改善哮喘大鼠的氣道炎癥反應，有利于氣道重構[4]。Slats等[5]研究提示，噻托溴銨在哮喘患者中有擴張支氣管、降低氣道高反應性的作用。肖永營等[6]研究發現，噻托溴銨可延長β2受體激動劑的治療效果。然而，噻托溴銨在重癥哮喘患者中的療效及能否改善哮喘患者預后尚不清楚。本研究以重癥哮喘患者為研究對象，探討噻托溴銨粉吸入劑對重癥哮喘患者肺功能及預后的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年5月至2011年5月在我院呼吸內科就診的重癥哮喘患者為研究對象。重癥哮喘的診斷標準參照2006年全球哮喘防治指南[7]。納入標準：①符合重癥哮喘診斷標準；②年齡>18歲；③意識清楚，能夠配合檢查；④簽署知情同意書。排除標準：①近1周曾使用抗膽堿能類藥物；②年齡<18歲；③中重度腎功能不全(肌酐清除率≤50 mL/min)、窄角型青光眼、前列腺增生、膀胱頸梗阻者；④妊娠、哺乳期婦女；⑤吸入噻托溴銨可能發生過敏反應；⑥依從性差，不簽署知情同意書者。試驗組52例，男23例，女29例；年齡38～72歲，平均(55.41±5.34)歲；哮喘病程(3.58±0.36)年。對照組52例，男20例，女32例；年齡39～74歲，平均(55.34±5.28)歲；哮喘病程(3.52±0.31)年。兩組的性別、年齡及病程方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。本試驗經過我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分組及治療方法 采用隨機數字表法將104例患者隨機分為試驗組和對照組。試驗組在常規治療的基礎上給予噻托溴銨粉吸入劑(江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產；批號：H20060454)治療，用法：1粒(18 μg)/d，加入干粉吸入器Handi Haler裝置一次性給藥。對照組僅給予常規治療。常規治療包括糖皮質激素、β2受體激動劑及控制感染等治療。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者治療前及治療后半年肺功能(FEV1%、PEF%)、動脈血氣(PaO2和PaCO2)及預后(住院次數、住院時間及機械通氣次數)。肺功能包括采用6200型體積描記儀(美國，Sensor Medics)測定。動脈血氣采用血氣分析儀(瑞士，AVL公司)自動檢測。并記錄藥物不良反應。

2 結果

2.1 兩組治療前后肺功能及動脈血氣指標比較 治療前，兩組FEV1%、PEF%、PaO2和PaCO2比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組FEV1%、PEF%和PaO2均顯著升高，PaCO2顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后，試驗組FEV1%、PEF%和PaO2顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組哮喘發作時嚴重程度比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.2 兩組隨訪期間住院及死亡情況比較 試驗組平均住院次數、住院時間、機械通氣次數及死亡患者比例均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組隨訪期間住院及死亡情況比較

2.3 兩組藥物不良反應比較 試驗組排尿困難1例，口干2例，心慌2例，煩躁2例，頭暈2例，惡心3例；對照組心慌1例，煩躁2例，頭暈2例，惡心2例。試驗組總不良反應發生率(30.95%)與對照組(19.05%)比較，差異無統計學意義(χ2=0.222，P=1.492)。見表3。

表3 兩組藥物不良反應比較(例,%)

3 討論

支氣管哮喘急性發作的治療目的在于盡快緩解癥狀、解除氣流受限和低氧血癥，治療哮喘的藥物包括需要長期每天使用的控制藥物和按需使用的緩解藥物[8]。控制藥物包括吸入糖皮質激素(簡稱激素)、全身用激素、白三烯調節劑、長效β2受體激動劑、緩釋茶堿、抗IgE抗體及其他有助于減少全身激素劑量的藥物等；緩解藥物包括速效吸入β2受體激動劑、全身用激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿及短效口服β2受體激動劑等[9]。雖然上述藥物均在臨床上成為常規用藥,但在臨床實踐中，仍有部分重度以上發作病例經常規治療不能達到完全緩解[10]。

噻托溴銨為長效(持續作用時間大于24 h)、特異性、選擇性抗膽堿能類藥物，它選擇性對M1、M2受體起作用，并且解離半衰期較異丙托溴銨長100倍，與β2受體激動劑相比，其作用緩和而持久[11]。既往噻托溴銨用于慢性阻塞性肺疾病患者伴有的支氣管痙攣的長期維持治療[12-14]，而未應用于哮喘的治療。動物試驗[15]已經發現噻托溴銨對于哮喘模型具有較好的抗炎作用，可提高哮喘治療效果，近年來，逐漸開始在臨床中探討塞托溴銨治療支氣管哮喘的療效。Slats等[5]對12例慢性阻塞性肺疾病合并輕度哮喘患者使用噻托溴銨治療，20 min后發現，可有效控制氣道炎癥反應，提示噻托溴銨可能通過改善哮喘患者氣道炎癥反應而提高臨床療效。唐紅梅等[16]將42例重度持續性哮喘患者隨機分成噻托溴銨聯合舒利迭組(試驗組)和單用舒利迭組(對照組)，經過4周治療，發現試驗組的臨床癥狀和肺功能改善程度顯著優于對照組，提示噻托溴銨可改善重度哮喘患者臨床癥狀和肺功能。沈寧等[17]對210例未控制的哮喘患者進行研究發現，噻托溴銨優于糖皮質激素劑量加倍，提示噻托溴銨對未控制的哮喘具有一定療效。然而，臨床中噻托溴銨治療哮喘的報道仍不多，缺乏長期隨訪，對重癥哮喘治療尚未見報道。

本研究以重癥哮喘患者為研究對象，探討噻托溴銨對重癥哮喘患者肺功能和預后的影響。經過半年治療后發現，兩組FEV1%、PEF%、PaO2和PaCO2均顯著改善，但試驗組改善更明顯，表明噻托溴銨可改善重癥哮喘患者肺功能。肺功能檢查幫助確診哮喘，是評價疾病嚴重程度的重要指標，同時也是評價療效的重要指標[18]。哮喘患者應定期復查肺功能檢查。日常監測PEF有助于評估哮喘控制程度。Peters等[19]對輕中度難以控制的哮喘患者進行臨床研究發現，噻托溴銨可改善其肺功能。Nogami等[20]對24例哮喘伴有持續性阻塞性通氣功能障礙的患者使用噻托溴銨、高劑量的類固醇和長效β2激動劑治療1年時間，與不使用噻托溴銨患者進行對照，發現噻托溴銨可顯著改善哮喘患者的呼氣流量限制的持續性阻塞性通氣功能障礙。本研究與上述結果相似，但本次研究的研究對象為重癥哮喘患者，本文研究結果顯示，哮喘患者的住院次數、住院時間、機械通氣次數及死亡率為評價其預后的重要指標。本研究發現，試驗組上述指標顯著優于對照組，表明噻托溴銨可改善重癥哮喘患者的預后。研究發現，噻托溴銨可延長β2受體激動劑的治療效果[6]，同時，改善氣道炎癥反應，有利于氣道重構[4]。眾所周知，氣道炎癥幾乎是所有類型哮喘的共同特征，也是臨床癥狀和氣道高反應性的基礎。郭玉曼等[21]研究發現，哮喘患者血清IL-10和TNF-α增高，這些炎癥反應越高，其預后越差，提示改善氣道炎癥反應可有利于改善重癥哮喘患者的預后。本研究主要觀察噻托溴銨對肺功能及預后的影響，未進行炎癥指標監測，存在不足。Iwamoto等[22]研究發現，噻托溴銨對于嗜酸性粒細胞不增高的重癥哮喘患者亦有效，提示噻托溴銨的作用不僅僅是針對嗜酸性粒細胞增高所致的炎癥反應，可能還有其他未闡述的機制，但本研究未進行更深入探討，尚存在不足。

從藥物不良反應方面看，使用噻托溴銨的試驗組患者出現了少量排尿困難和口干等藥物不良反應，這是因為噻托溴銨具有毒蕈堿受體亞型MI～M5類似的親和力，它通過抑制平滑肌M3受體而影響排尿，通過抑制腺體分泌而引起口干。但試驗組總藥物不良反應發生率(30.95%)與對照組(19.05%)比較差異無統計學意義，提示加用噻托溴銨并未明顯增加藥物不良反應，但鑒于噻托溴銨的藥理作用，對于中重度腎功能不全(肌酐清除率≤50 mL/min)、窄角型青光眼、前列腺增生、膀胱頸梗阻者臨床中應禁止使用，以免引起嚴重藥物不良反應。

綜上所述，噻托溴銨可改善重癥哮喘患者肺功能，并可改善其短期預后，且不增加藥物不良反應。本研究觀察時間較短，且為單中心研究，病例數不多，尚需大樣本、多中心、長期隨訪的前瞻性研究進一步探討。

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