59例抗真菌藥物不良反應分析

梁 培，張海霞

0 引言

近年來，由于真菌感染的發病率逐年增加，抗真菌藥物的臨床應用也越來越廣泛。多數抗真菌藥的特異性不強，作用于真菌的同時也易對宿主細胞產生毒性作用，不良反應已成為限制抗真菌藥在臨床應用的重要因素[1]。本文對我院2007-2012年的59例抗真菌藥物不良反應(ADR)進行統計分析，以供臨床用藥參考。

1 資料與方法

根據我院2007年1月至2012年12月于藥品ADR監測網網上呈報，經江蘇省食品藥品監督管理局評估認定后，上報國家食品藥品監督管理局的ADR中，檢索出由抗真菌藥物引起的ADR報告59例，按患者年齡、性別、藥品種類、ADR累及器官或系統及其臨床表現等進行回顧性統計分析。

2 結果

2.1 性別和年齡情況 59例ADR報告中，男33例(55.93%)，女26例(44.07%)，性別差異無統計學意義。患者年齡13～91歲，其中59歲以上年齡段ADR 發生率最高。患者年齡分布情況見表1。

表1 ADR報告年齡段分布情況

2.2 ADR涉及藥物統計 59例ADR報告中，共涉及4種抗真菌藥，其中吡咯類排在首位，共45例(76.27%)，遠高于其他類抗真菌藥。引起ADR的藥物種類統計見表2。

表2 引起ADR 的藥物種類統計(例，%)

2.3 給藥途徑 59例報告中，43例由靜脈給藥引起，占72.29%；其次是口服給藥途徑，16例，占27.71%。

2.4 ADR累及器官或系統及主要臨床表現 ADR累及器官或系統主要是皮膚及其附件、肝膽系統、胃腸道系統、神經系統、泌尿系統等。見表3。

表3 ADR累及器官或系統及主要臨床表現

注：括號內為具體藥品名稱及例數；部分病例報告同時累及不同器官系統，故合計例數>59

2.7 ADR轉歸情況 59例中，痊愈13例(占22.03%)，好轉46例(占81.97%)，無死亡病例；對原患疾病影響不明顯54例(占91.53%)，病程延長5例(占8.47%)。均采取相應措施，如停藥、應用抗過敏藥物、對癥治療等。

3 討論

3.1 從表1可見，我院抗真菌藥物導致的59例ADR中，男性多于女性。ADR可發生于任何年齡群組，老年患者比例高，其原因可能與老年患者年齡較大，易并發真菌感染有關。且抗真菌藥物的主要代謝、排泄器官是肝、腎，老年人的器官隨著年齡增大而逐漸衰退，體內調節能力及免疫系統變差，故發生藥物不良反應的機會亦較大[2]。

3.2 靜脈給藥引起的ADR最多。這與靜脈給藥是臨床抗真菌藥最常用的給藥途徑有關，另外，靜脈滴注給藥時藥物直接進入血液循環，由于輸液量大、給藥時間長、配伍復雜等原因，加之客觀或主觀上在輸液過程中的失誤，均有可能導致不同程度的不良反應事件發生[3]，且由于藥物本身及藥物雜質也直接進入血液，較易引起ADR。

3.3 吡咯類抗真菌藥系羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑等；三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑等，系目前臨床應用最廣的抗真菌藥[4]。吡咯類抗真菌藥物引起的ADR居首位，這可能與其臨床應用最為廣泛有關。氟康唑、伊曲康唑等三唑類已成為治療深部真菌感染的首選藥物。兩性霉素B抗深部真菌療效確切，但不良反應發生率高，而兩性霉素B脂質體不良反應的發生率明顯下降，但仍有腎毒性、低鉀血癥等不良反應。特比奈芬不良反應發生率約10.5%，最常見的為輕度胃腸道反應，如惡心、嘔吐等[5]。卡泊芬凈是美國FDA首個批準上市的棘白菌素類抗真菌藥，目前已成為抗真菌藥的最后一道防線，療效肯定，不良反應少，但其價格昂貴，限制了其臨床應用。

3.4 由表4可知，59例ADR以皮膚及其附件損害和肝損害為主。皮膚及其附件損害的臨床表現易于觀察、診斷，且不易與其他疾病混淆，因此，ADR較多。英國學者對General Practice Research 數據庫中1991-1996年間69 830例20～79歲無肝病史的患者研究后發現，酮康唑導致肝損害的發生率最高(134.1/10萬人)，其次是伊曲康唑(10.4/10萬人)、特比萘芬(2.5/10萬人)[6]。我院三唑類抗真菌藥物引起肝損害最多，占81.25%(13/16)。幾乎所有的三唑類抗真菌藥都有肝臟毒性，臨床應重視該類藥物的肝損害作用，特別是對肝功能不全者須更加謹慎，應用三唑類藥物時應密切監測肝功能[7]。本次調查發現，5例患者的幻聽及聽覺異常均由伏立康唑引起。Pascual等[8]報道，當血藥谷濃度>5.5 μg/mL時，有5例患者(占31%)出現頭昏或幻覺，而低于此濃度則未出現該項不良反應。因此，需對服用伏立康唑的患者的精神狀態進行觀察，有條件的可進行藥物濃度監測，杜絕由于血藥濃度過高導致此類不良反應的發生。

4 結語

目前，臨床應用的抗真菌藥物除棘白菌素類外，均作用于真菌細胞膜。真菌屬于真核細胞，抗真菌藥作用于真菌的同時也易對宿主細胞產生毒性作用。此外，臨床抗真菌治療時往往劑量較大、療程較長，使得抗真菌藥的不良反應較多，毒性較大。臨床醫生需掌握各類抗真菌藥的抗菌譜，如：氟康唑的抗菌譜相對較窄，對曲霉菌等真菌活性很低，易產生耐藥性；伏立康唑主要用來治療侵襲性曲霉菌；卡泊芬凈對念珠菌的抗菌作用最強，且對氟康唑、伊曲康唑耐藥菌屬也能產生明顯的抗菌效果等，明確診斷各類真菌病，嚴格把握用藥指征，合理使用抗真菌藥物，同時，加強臨床療效的評價和不良反應的監測，避免發生嚴重的不良反應。

參考文獻：

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[8] Pascual A,Calandra T,Bolay S,et al.Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes[J]. Clin Infect Dis,2008,46(2):201.