三種干預措施治療腹腔內感染的藥物經濟學評價

朱 玲，童榮生*，龍恩武

0 引言

腹腔內感染是由多種細菌感染引起，常導致腹膜炎、闌尾炎等疾病，涉及組織、器官較多。因感染部位、病原菌不同，腹腔內感染的病死率變化較大。復雜性腹腔內感染多需要手術、引流和抗菌藥物結合治療。根據《美國外科感染協會和傳染病協會指南：成人及兒童復雜性腹腔內感染的診斷與治療》[1]推薦，在復雜性腹腔內感染時，可單獨使用碳青霉烯類抗菌藥物或者第三代頭孢菌素與甲硝唑聯合。筆者比較常用碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南/西司他丁與美羅培南、孢噻肟與甲硝唑聯合治療腹腔內感染的成本—效果，為患者在臨床選擇經濟的用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以Intra-abdominal Infections、腹腔內感染、美羅培南為主題詞，檢索Embase、MEDLINE、Cochrane圖書館、PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)和中華醫學會數字化期刊(Wanfang)，檢索時間為建庫至2013年9月，納入美羅培南、亞胺培南/西司他丁、頭孢噻肟與甲硝唑聯合治療腹腔內感染的隨機對照試驗(RCT)文獻。

1.2 文獻選擇 納入腹腔內感染患者，根據病史、體格檢查和實驗室檢查對疑似腹腔內感染患者進行診斷。納入標準：年齡>18歲，有腹腔內感染癥狀且需要手術患者；對試驗藥物敏感且試驗前未使用其他抗菌藥物。排除標準：孕婦、哺乳者；對試驗藥物過敏者；對碳青霉烯類有交叉過敏者。

1.3 效果確定 納入RCT研究的臨床有效率和病死率。根據已制定的納入及排除標準，篩選符合標準的RCT研究，并對研究中的臨床有效率和病死率進行提取。臨床有效率包括臨床治療率和臨床好轉率，病死率是指不論何種原因引起的死亡發生率。

藥物經濟學評價主要通過對不同治療方案的成本與效果差異進行比較，成本的確定是藥物經濟學評價中最重要的因素之一。評價時，成本一般包括直接成本、間接成本和隱形成本，而在成本統計時，部分間接成本以及幾乎全部隱形成本都無法直接明確得到。本研究忽略間接成本和隱形成本，只納入治療藥物的成本進行計算。

1.4 建立決策樹模型 藥物經濟學的分析方法有很多，比如成本分析法(CA)、成本—效果分析法(CEA)、成本—效用分析法(CUA)、成本—效益分析法(CBA)和最小成本分析法(CMA)。本研究的產出為臨床有效率和病死率，可采用成本—效果分析法進行分析比較；并且腹腔內感染為感染性疾病，使用抗菌藥物治療后，見效快，且療程一般較短，適合決策樹模型。

1.5 假設 由于現有資料有限，在決策樹模型分析中的參數無法得到權威數據，可對不確定因素進行假設。假設內容主要為成本的假設和模型的假設。本研究成本假設有三個方面：第一，藥物價格取值假設為政府最高零售限價，而實際零售價格無法得到，此假設可能會高估藥物價格；第二，出現耐藥時的治療方案多種多樣，每種治療方案的成本差異較大，通過進行專家咨詢將可行治療方案的成本進行統計，但同樣會高估或低估了實際成本；第三，不同療程內的成本存在差異。對模型的假設，比較發生不良反應對治療效果的影響，但由于沒有不良反應與療程的交叉數據，因此忽略不良反應對藥物、劑量和療程的影響。

2 結果

2.1 參數結果及效果賦值 根據已制定的標準，納入RCT文獻7個[2-8]，干預措施分別為美羅培南1 g/8 h，亞胺培南/西司他丁1 g/8 h以及頭孢噻肟2 g/8 h聯合甲硝唑0.5 g/8 h。將納入文獻報道的臨床有效率和病死率進行統計分析，結果如表1。三種方案藥物出現耐藥性的比率通過查詢文獻，從Mohnrin2011[9-12]細菌耐藥監測的數據，得到美羅培南、亞胺培南/西司他丁、頭孢噻肟與甲硝唑聯合的耐藥率分別為0.019、0.010和0.694。療效指標選用病死率和臨床有效率，對臨床有效的療效賦值為1，致死的療效賦值為0。

表1 三種治療方案治療腹腔內感染的臨床有效率及病死率[13]

2.2 成本—效果分析結果

2.2.1 成本的確定 將藥物的成本納入計算，但由于不同地區的藥物零售價格有差異，且不同生產廠家的藥物零售價格不同，為使成本結果均衡，本研究采用北京、福建、陜西和四川(遍布全國東南西北)的價格網進行查詢，選取國內常用廠家的藥物，作為藥物的價格，計算平均值作為藥物的單價。最終得到美羅培南(生產廠家：日本住友制藥)的單價為192.50元，規格為0.5 g/瓶；亞胺培南/西司他丁(生產廠家：默沙東)的單價為181.75元，規格為1 g/瓶；頭孢噻肟的單價為18.1元，規格為2 g/瓶；甲硝唑的單價為3.2元，規格為0.5 g/瓶(頭孢噻肟與甲硝唑的生產廠家較多，以我院所進生產廠家的藥物為該藥物的成本)。三種治療方案的療程為納入RCT文獻報道的平均值，分別為美羅培南7.67 d，亞胺培南/西司他丁7.60 d，頭孢噻肟與甲硝唑聯合6.45 d。最終得到三種治療方案的成本，分別為美羅培南8 858.85元，亞胺培南/西司他丁4 143.90元，頭孢噻肟與甲硝唑聯合412.16元。當抗菌藥物治療腹腔內感染出現耐藥時，即該致病菌對藥物產生耐藥，需要替換其他藥物進行治療。若出現耐藥，可替換藥物有很多，通過咨詢專家，把可行的替換方案進行成本統計，并取均值。最終把出現耐藥時的治療成本假定為5 000元。

2.2.2 成本—效果分析 對三種治療方案治療腹腔內感染的決策樹模型(見圖1)進行回乘分析(Roll back)，比較三種方案的成本—效果比(CER)和增量成本—效果比(ICER)。分析結果顯示：美羅培南治療腹腔內感染的CER為8 942.37元，ICER為-387 066.92元；亞胺培南/西司他丁的CER為4 227.77元，ICER為-109 511.09元；頭孢噻肟與甲硝唑聯合治療腹腔內感染的CER為2 929.74元，ICER為0元(見表2)。頭孢噻肟與甲硝唑聯合治療腹腔內感染的CER遠遠小于另兩種方案，為優選方案。

圖1 三種方案治療腹腔內感染的決策樹模型

表2三種治療方案的成本—效果分析結果

藥品成本效果指標值(治愈率)CERnICERn美羅培南8 723.060.9758 942.37-387 066.92亞胺培南/西司他丁4 139.880.9794 227.77-109 511.09頭孢噻肟+甲硝唑2 901.960.9912 929.740

2.3 敏感性分析 本研究的參數數據來源于隨機對照試驗文獻結果和文獻資料，若這些數據出現變化可能會對研究結果產生影響，因此,將這些不確定因素的假設進行一維敏感性分析，比較在僅改變某一變量時，對上述分析結果是否有影響。

根據前面的假設內容，本研究主要從三方面進行敏感性分析(表3)。藥品實際的零售價格不可獲得，采用均值進行分析可能會高估去零售價格，可將查詢到的藥品最低價為低限進行敏感性分析，查詢到美羅培南的低限為191元，亞胺培南/西司他丁的低限為181元，頭孢噻肟與甲硝唑聯合的低限為19.9元。敏感性分析結果顯示，無論何種藥品零售價格降為低限，結果均穩定。假設內容中的出現耐藥的治療成本為一個變量，增加或減少50%的治療成本替代原假設內容，進行敏感性分析，最終顯示結果穩定。不同療程的治療成本也為一個變量，改變用藥時長，療程均變為4～10 d，替代原有均值，最終結果均穩定。

由敏感性分析結果顯示，無論藥品單價成本、出現耐藥時的治療成本和不同療程內的治療成本在敏感性分析的范圍內如何變化，均不會對成本—效果分析結果產生影響。

表3 敏感性分析結果

3 討論

合理用藥主要從安全性、有效性和經濟性三方面進行考慮，通過為患者提供更好的藥學服務，提高患者的臨床有效率，降低不良反應的發生率，并且為患者節約醫藥費用開支。藥物經濟學評價從經濟學方面入手，比較不同治療方案的優劣性，為臨床用藥決策者提供參考，為將有限的資源更合理地應用于臨床。

對于感染性疾病，使用抗菌藥物后見效快、療程較短，可通過決策樹模型比較各治療方案的成本—效果。三種治療方案的臨床產出相同，為臨床有效率和病死率。而當該治療方案治療腹腔內感染出現死亡時，其效果值為0；臨床有效時，其效果值為1。比較各成本—效果比值，并通過比較增量成本—效果比，橫向比較三種治療方案的優劣，分析結果顯示，美羅培南與亞胺培南/西司他丁的ICER值均為負值，即兩種治療方案較頭孢噻肟與甲硝唑聯合治療方案的成本高而效果更差，這兩種方案為“劣勢方案”。

美羅培南與亞胺培南/西司他丁屬于碳青霉烯類抗生素，抗菌譜廣，腸科桿菌對其耐藥率較低，但該類藥物的價格均較高。另外，厭氧菌感染時首選甲硝唑，且不會出現耐藥的情況，而厭氧菌是腹腔內感染的常見致病菌。根據納入的RCT文獻結果可發現，三種治療方案的臨床有效性差異不大，但三種治療方案的成本差異較大，通過本研究結果顯示，頭孢噻肟聯合甲硝唑治療腹腔內感染較單用美羅培南或亞胺培南/西司他丁更具有經濟性。當然，由于腹腔內感染的病原菌變化和出現耐藥時治療方案變化等，需要進一步的更新研究確定各治療方案治療腹腔內感染的療效和安全性信息。

本研究選用的三種治療方案，從腹腔內感染的常見致病菌入手，均能覆蓋革蘭陰性菌以及厭氧菌，但由于感染疾病特異性，不同病原菌對藥物的敏感性存在差異，本研究的結果在具體應用中，還需進一步的研究；但在經驗性用藥中，考慮疾病的常見病原菌，而無法得到該患者的具體致病菌以及藥敏結果時，本研究結果在一定程度上對藥物選擇的經濟性具有意義。

參考文獻：

[1] Solomkin JS,Mazuski JE,Bradley JS,et al.Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children:guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2010,50(2):133-164.

[2] Brismar B,Malmborg AS,Tunevall G,et al.Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections[J].J Antimicrob Chemother,1995,35(1):139-148.

[3] Geroulanos SJ.Meropenem versus imipenem/cilastatin in intra-abdominal infections requiring surgery.Meropenem Study Group[J].J Antimicrob Chemother,1995,36(Suppl A):191-205.

[4] Zanetti G,Harbarth SJ,Trampuz A,et al.Meropenem(1.5 g/day)is as effective as imipenem/cilastatin(2 g/day)for the treatment of moderately severe intra-abdominal infections[J].Int J Antimicrob Agents,1999,11(2):107-113.

[5] Verwaest C,Belgian Multicenter Study Group.Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit[J].Clin Microbiol Infect,2000,6(6):294-302.

[6] 姬克萍,李珺,韓玉華,等.亞胺培南與美羅培南治療肝硬化自發性細菌性腹膜炎臨床對照研究[J].中國實用內科雜志,2008,28(10):876-878.

[7] Huizinga WK,Warren BL,Baker LW,et al.Antibiotic monotherapy with meropenem in the surgical management of intra-abdominal infections[J].J Antimicrob Chemother,1995,36(Suppl A):179-189.

[8] Kempf P,Bauernfeind A,Müller A,et al.Meropenem monotherapy versus cefotaxime plus metronidazole combination treatment for serious intra-abdominal infections[J].Infection,1996,24(6):473-479.

[9] 張偉麗,崔大偉,孔海深,等.Mohnarin2011年度報告:東北地區細菌耐藥監測[J].中華醫院感染學雜志,2012,22:4953-4958.

[10]張偉麗,孔海深,楊青,等.Mohnarin2011年度報告:華北地區細菌耐藥監測[J].中華醫院感染學雜志,2012,22:4965-4970.

[11]孔海深,張偉麗,楊青,等.Mohnarin2011年度報告:中南地區細菌耐藥監測[J].中華醫院感染學雜志,2012,22:4977-4982.

[12]陳曉,張偉麗,楊青,等.Mohnarin2011年報告:西南地區細菌耐藥監測[J].中華醫院感染學雜志,2012,22:4983-4988.

[13]朱玲,童榮生,陳岷.美羅培南治療腹腔內感染的臨床有效性及安全性評價[J].中國藥房,2014,34:3221-3225.