戈舍瑞林聯合依西美坦治療絕經前及圍絕經期復發轉移性乳腺癌的療效分析

劉 洋,田 欣,吳 榮

0 引言

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，估計全球每年新增乳腺癌患者110萬，每年約有51萬名女性死于乳腺癌[1]，6%～10%的新診斷乳腺癌患者即為局部晚期或轉移性乳腺癌。轉移性乳腺癌的中位生存期為2～3年[2]，僅有2%的患者在診斷為乳腺癌后可以生存20年[3]。目前，結合手術、化療、放療、內分泌及分子靶向治療等手段，其生存率已經大大提高，但仍有一部分患者出現復發轉移而進一步接受解救治療，解救治療的目的是為了延長疾病無進展生存時間。全身性解救治療手段包括化療、內分泌治療，分子靶向治療等，對于ER/PR陽性、不伴有癥狀的內臟轉移、骨或軟組織或淋巴結復發轉移乳腺癌患者，內分泌治療多為一線選擇。卵巢去勢是絕經前乳腺癌內分泌治療的必要手段，可以分為卵巢切除、卵巢放療及促黃體生成物類似物LHRH-a。促黃體生成素類似物激動劑可以間接通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸抑制卵巢產生雌激素，并可以抑制促性腺激素的分泌，對于卵巢功能的抑制是可逆性的，其作用等同于卵巢切除及放療去勢。戈舍瑞林是目前最常用的LHRH-a類藥物，聯合他莫昔芬的內分泌治療是目前適用于絕經前及圍絕經期復發轉移性乳腺癌患者的合理方案，研究顯示，戈舍瑞林對于進展期乳腺癌有效且耐受性也較好[4]。芳香化酶抑制劑主要通過抑制睪酮向雌激素的轉化而降低90%的雌激素，目前適用于絕經后的患者。國內外已經開始對于LHRH-a聯合芳香化酶抑制劑治療絕經前的復發轉移性乳腺癌的探索，澳大利亞的一項前瞻性研究ABCSG-12顯示，戈舍瑞林聯合阿那曲唑治療受體陽性的絕經前患者的無病生存時間與戈舍瑞林聯合他莫昔芬無明顯差異[5]，姚舒洋等[6]的研究顯示，戈舍瑞林聯合來曲唑有可能防止激素治療敏感的絕經前轉移性乳腺癌的病情進展，可以使既往多次化療失敗的患者得到臨床獲益。吳新紅等[7]報道，卵巢切除聯合依西美坦治療絕經前激素受體陽性的晚期難治性乳腺癌，總有效率(CR+PR)為64.7%，臨床獲益為82.35%，中位生存期達31個月。目前，國際上戈舍瑞林聯合甾體類芳香化酶抑制劑依西美坦治療晚期乳腺癌的資料比較有限，我科對諾雷德聯合阿諾新治療絕經前及圍絕經期復發轉移性乳腺癌患者的療效進行研究分析，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 患者資料 收集2008年1月-2012年12月我科應用諾雷德聯合阿諾新治療的患者20例，年齡33～49歲，中位年齡40歲。通過測定LH、FSH、雌二醇水平確定患者均為絕經前及圍絕經期患者(圍絕經期定義:年齡在18～45歲之間,或在45～60歲且末次月經在入選前1年內，或血清FSH水平< 30 IU/mL)，患者乳腺癌原發灶或轉移灶病理經免疫組化檢測ER(雌激素受體)和/或PR(孕激素受體)陽性；具有至少1個可測量的病灶(常規檢測條件下腫瘤最大徑≥20 mm，或螺旋CT檢測時腫瘤最大徑≥10 mm)；或可評估病灶，且可測量、可評估病灶未經過放療；預計生存時間>3個月，體力評分ECOG為0～2分，6例患者僅有骨轉移無其他可測量病灶，其他14例有可測量病灶，其中8例為僅有皮膚軟組織或淋巴結轉移，6例僅有無癥狀內臟轉移。17例患者既往均采用過他莫昔芬口服輔助內分泌治療，其中10例同時聯合諾雷德。3例患者既往采用阿那曲唑聯合諾雷德治療輔助內分泌治療。12例患者為一線內分泌解救治療，8例患者為二線內分泌解救治療(其中5例一線使用諾雷德聯合來曲唑解救治療，3例一線使用諾雷德聯合阿那曲唑解救治療)。

1.2 給藥方式 諾雷德(阿斯利康公司)3.6 mg皮下注射，每28 d 1次，阿諾新為(輝瑞公司)25 mg，1次/d口服，疾病緩解或穩定的患者給藥至疾病進展或不良反應不能耐受。

1.3 療效評價和毒性評價標準 研究終點為臨床緩解(CB)、客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)、總生存(OS)和毒性反應。根據RECIST實體瘤客觀評價標準，可測量病灶分為完全緩解CR，部分緩解PR，穩定SD，進展PD；骨轉移病灶為不可測量病灶，分為CR，SD，PD。如果同時存在骨轉移和其他部位轉移，骨轉移病灶定義為非靶病灶。無進展生存時間(PFS)定義為用藥開始至疾病進展或任意原因導致死亡的時間。臨床獲益(CB)為達到CR、PR和SD ≥24周的患者的百分比。腫瘤客觀緩解率(ORR)為接受治療的患者中達到PR或CR的百分比。臨床不良事件強度分級根據美國國立癌癥研究所擴大通用毒性標準。

1.4 統計方法 采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析，計數資料比較采用Fisher 檢驗，kaplan-Meier生存曲線進行生存分析,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效分析 20例患者中,隨訪中位時間為40個月(6～72個月),1例患者達到CR,5例患者達到PR,9例患者達到SD,其中6例SD≥6個月,5例患者達到PD。中位PFS為12.3個月(3～62個月)，中位OS為40個月(3～72個月)。客觀緩解率ORR為30%,臨床獲益CB為60%。到隨訪結束時6例患者因乳腺癌死亡。

療效：ER和PgR均為陽性的患者ORR為25%，CB率為58.3%，1例CR，2例PR，5例SD≥6個月；ER(+)PgR(-)的ORR為40%，CB率為60%，2例PR，1例SD≥6個月；ER(-)PgR(+)的患者ORR率為33.3%，CB率為66.7%，1例PR，1例SD≥6個月。各組間臨床緩解無顯著差異。

6例骨轉移的患者的ORR率為16.7%，CB率為66.7%；胸壁局部復發ORR率為33.3%，CB率100%，1例達到PR，1例SD達到6個月以上；5例淋巴結轉移的ORR率為60%，CB率為80%；骨和軟組織轉移的患者CB率64.2%，中位PFS為15.2個月(3～62個月)，中位OS為38個月(3～72個月)。內臟轉移的患者ORR率為16.7%,1例患者SD達到6個月以上，CB率為33.3%，中位PFS為9.6個月(3～30個月)，中位OS為25個月(3～40個月)。無內臟轉移患者的CB率高于內臟轉移的患者，差異具有統計學意義(P=0.006 5)。二組的PFS比較，無內臟轉移患者高于內臟轉移的患者，差異具有統計學意義(P=0.025)。諾雷德聯合阿諾新作為一線解救治療的CR 1例，PR 3例，6例患者SD≥6個月，ORR為33.3%，CB率為83.3%，中位PFS為16個月(3～62個月)，中位OS為41個月(10～72個月),作為二線解救治療的2例PR，無患者SD≥6個月，ORR為25%，CB率為25%，中位PFS 為10個月(3～30個月)，中位OS為20個月(3～60個月)。一線解救治療的CB率高于二線解救治療，差異具有統計學意義(P=0.004 8)。兩組的PFS比較，一線解救治療高于二線解救治療，差異具有統計學意義(P=0.012)。見圖1、表1。

圖1 PFS及OS生存曲線分析

表1各組間臨床緩解率分析(例，%)

合計CRPRSDCBPDER(+)PgR(+)121(8.3)2(16.7)6(50.0)7(58.3)3(25.0)ER(+)PgR(-)502(40.0)2(40.0)3(60.0)1(20.0)ER(-)PgR(+)301(33.3)1(33.3)1(66.7)1(33.3)非內臟轉移141(7.1)5(35.7)8(57.1)9(64.2)3(21.4)骨轉移601(16.6)3(50.0)4(66.7)2(33.3)胸壁局部復發301(33.3)2(66.6)3(100.0)0淋巴結轉移51(20.0)2(40.0)1(20.0)4(80.0)1(20.0)內臟轉移601(16.7)2(33.3)2(33.3)3(50.0)一線解救治療121(8.3)3(25.0)7(58.3)10(83.3)1(8.3)二線解救治療802(25.0)1(12.5)2(25.0)5(62.5)

2.2 不良反應 在諾雷德聯合阿諾新的內分泌治療中，7例患者出現不良反應，表現為潮熱、面部潮紅、惡心、乏力、水腫、關節痛，發生率為35%,不良反應均為Ⅰ度或Ⅱ度，無患者因不良反應停止治療，見表2。

表2 不良反應發生率分析(例，%)

3 討論

LHRH-a聯合他莫昔芬是目前治療絕經前轉移性乳腺癌的標準治療方案[8-9],芳香化酶抑制劑目前已被證實在ER陽性絕經后的患者中的療效優于他莫昔芬[10-11]。LHRH-a聯合芳香化酶抑制劑可用于治療LHRH-a 聯合他莫昔芬治療失敗的絕經ER前乳腺癌患者。一項獨立研究中，LHRH-a聯合AI治療32例絕經前轉移性乳腺癌患者，1例患者CR，11例PR，患者臨床獲益率為71.9%，PFS 為8.3個月(2.1～63個月)。依西美坦是第3代口服不可逆甾體類芳香化酶抑制劑,其結構類似于底物雄烯二酮,在體內不可逆與芳香化酶結合,抑制雌激素的產生,其特點是對芳香化酶的滅活作用無反復，底物選擇性較高，對腎上腺內皮質類固醇和醛固酮的生物合成無明顯影響[12-14]。有研究表明，依西美坦與其他內分泌治療藥物之間無明顯交叉耐藥作用[15-16]。依西美坦25 mg/d,對內臟、軟組織及骨轉移的客觀有效率為2.3%～33%、25%～50%、6.3%～17.3%，臨床獲益為18.0%～45%、50%～67%、24.1%～48.1%[17]。在2014年的ASCO會議上,Olivia教授報道了TEXT和SOFT的實驗結果:與他莫西芬+卵巢功能抑制相比，依西美坦+卵巢功能抑制輔助化療可以明顯降低絕經前期激素受體陽性的早期乳腺癌患者的復發風險。這些研究證實，依西美坦是卵巢功能抑制組成的一種有效替代，在卵巢功能抑制時給藥，依西美坦相比于他莫西芬療效更好[18]。

本研究的20例病例接受諾雷德聯合阿諾新進行激素受體陽性復發轉移性乳腺癌的一線及二線的內分泌的解救治療,中位PFS為12.3個月，中位OS為40個月?？陀^緩解率ORR為30%,臨床獲益CB為60%。其中無論對于一線或二線的內分泌治療的患者，耐藥后病情進展繼續應用戈舍瑞林仍可以達到臨床獲益，戈舍瑞林聯合依西美坦作為一線內分泌的解救治療的中位PFS高于作為二線內分泌解救治療，二者差異具有統計學意義，提示一線內分泌解救治療的患者可以更多地得到臨床獲益，同時也提示在復發轉移的乳腺癌患者中，應用戈舍瑞林聯合非甾體AI類藥物進展后仍可以從戈舍瑞林聯合甾體AI類藥物的治療中的得到臨床獲益，吳三綱等報道了戈舍瑞林聯合內分泌藥物治療絕經前晚期乳腺癌，同樣提示疾病進展后，通過戈舍瑞林持續性抑制卵巢功能仍能使患者獲益，得出與本文相一致的結論[19]。在轉移部位可觀察到療效差異,非內臟轉移的患者的中位PFS高于內臟轉移患者的PFS，二者差異具有統計學意義，提示非內臟轉移的患者可以在戈舍瑞林聯合依西美坦的治療中得到更好的臨床獲益，胸壁的局部復發的臨床獲益最高達到100%。在ER及PR激素受體組間未觀察到療效差異。

戈舍瑞林聯合依西美坦治療的安全性較好，患者可以很好地耐受，我們觀察到7例患者有1～2級的不良反應的發生，發生率為35%，主要表現為面部潮紅、乏力、惡心、水腫、關節痛、潮熱，沒有患者因不能耐受不良反應而終止治療。

綜合以上分析，戈舍瑞林聯合依西美坦可以使激素受體陽性的絕經前及圍絕經期復發轉移乳腺癌患者達到完全緩解和部分緩解，病情穩定，且耐受性良好，一定程度上延長了患者的生存期，使患者的生存質量得到提高。

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