不合理用藥致藥物不良反應典型案例分析

張春銅，劉 杰，陳秀英

0 引言

在我國，據有關部門統計，藥物不良反應在住院患者中的發生率約20%，臨床上引起藥物不良反應的原因有很多，如醫院管理方面、醫師對藥物認識不夠、藥物劑量和療程及聯合配伍不規范等方面，患者的種族、性別、年齡、個體差異、病理及營養狀態等因素等也會造成藥物不良反應的發生。

不合理用藥則是指藥物誤用、濫用、用藥過量或不足等，其中以選藥不當、過度用藥最突出。據國外研究顯示：美國每年超過7 000人因不合理用藥導致死亡，英國內科住院者約有11%因發生藥物不良事件，使得住院時間平均延長8.5 d[1]。藥品的不合理應用會造成醫療資源的大量浪費，也會給患者的治療造成延誤，加重了藥品不良反應的發生，甚至危及到患者生命。根據WHO報告，全球死亡人數中有近1/7的患者是死于不合理用藥。不合理用藥的最主要原因之一是醫務人員用藥知識不足，因此，在臨床工作中，要求臨床醫師應對患者疾病做全面了解，明確診斷，對臨床常用藥物進行全面了解，了解常用藥物的藥理性質、藥物之間的相互作用、配伍等，為患者制定合理的用藥方案，不斷提高用藥水平。

筆者為了分析本院發生的不良反應與用藥是否合理的相關性，從收集整理的不良反應報表中將因不合理用藥導致藥物不良反應的6個典型案例與同仁探討，以期促進合理用藥，減少藥物不良反應的發生。

1 資料與方法

整理2012年我院上報的144份ADR報表，進行分析，找出因不合理用藥致ADR發生的報表共49份，不合理表現涉及例數及占比例見表1。從中找出5例典型案例及1例不良事件涉及的西藥與中藥注射劑間未過渡液體共6例案例，從藥理作用、適應證、用法用量并結合臨床相關報道分析討論不合理導致ADR發生的可能性。

2 結果

2.1 溶媒量不當 溶媒量不當共涉及18例，占全年總報表數的12.5%，全部為溶媒量過少。臨床醫生用藥時為了縮短患者靜脈用藥時間，增加患者用藥依從性，常使用較少的溶媒溶解藥物，不考慮過濃的液體在靜脈用藥時會增加藥物不良反應的發生。案例，患者女，61歲，診斷為風心伴二尖瓣狹窄關閉不全。醫囑給予參附注射液50 mL(雅安三九藥業有限公司，批號:120401)+5%葡萄糖100 mL靜滴，患者17∶05用藥，17∶10訴全身瘙癢伴全身片狀紅色斑疹，給予葡萄糖酸鈣、異丙嗪、地塞米松抗過敏治療，17∶30患者出現大汗，四肢冰冷，訴心慌胸悶，測血壓76/55 mmHg,后給予吸氧3 L/min，多巴胺靜泵后癥狀緩解。17∶45測血壓105/75 mmHg,后患者漸漸恢復正常。

表1 2012年我院ADR報表中不合理用藥情況

用藥分析：參附注射液主要成分是紅參、附片，臨床用于感染性、失血性休克，也用于心力衰竭、冠心病等。說明書提供的用法用量為：靜滴1次20～100 mL,用5%葡萄糖250～500 mL稀釋后使用。醫生給予患者中等的給藥劑量，卻使用最少的溶媒。中藥注射劑的使用有安全范圍，為了方便而使用過少的溶媒溶解藥物，會增加藥液中不溶性微粒，刺激血管導致靜脈炎或肉芽腫甚至引發嚴重過敏。付瑩坤等[2]對參附注射液上市以來的1 433篇不良反應文獻報道進行分析，認為該藥在臨床應用中還存在一定的問題和不足，除超說明書范圍應用，擴大劑量使用，延長療程可能引發不良反應外，溶媒劑量不足，藥物濃度過大的情況也會導致其不良反應的發生。閻愛榮等[3]通過回顧性研究和分析也指出，中藥注射液在使用過程中應嚴格按照說明書要求進行溶解稀釋，超出用藥濃度則易出現不良反應。韋曦等[4]報道，紅花注射劑、注射用雙黃連的微粒則隨配伍濃度增加而增加。而微粒是大分子物質，具有抗原性，與抗體作用后會引起過敏反應，嚴重者可危及生命。同樣，如果靜滴速度過快，單位時間內進入人體的液體過多，大分子的抗原仍會引起不良反應。

2.2 選藥不當 選藥不當共涉及13例，占全年總報表數的9.03%，多表現為醫生的用藥檔次過高。案例，患者，女，38歲，因上腹部不適、噯氣3 d余來我院就診于急診科，診斷“慢性胃炎”，給予泮托拉唑鈉40 mg(南京正大天晴，批號:110907)+生理鹽水100 mL靜滴，輸液約30 min后出現四肢酸痛，急查肌酸激酶、電解質、血常規、腎功能均正常。給予休息、觀察，6 h后好轉。

用藥分析：患者診斷慢性胃炎。大量研究證實，慢性胃炎的發展過程中起重要作用的是幽門螺桿菌，故治療慢性胃炎根除幽門螺桿菌是關鍵[5]。如果已確診為幽門螺桿菌感染，則應給予質子泵抑制劑等三聯口服療法連用7～14 d。泮托拉唑鈉的臨床適應證為：①消化性潰瘍出血;②非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血的發生；③全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎[6]。患者無上述臨床癥狀，僅有腹脹和噯氣，且無病理支持幽門螺桿菌感染，靜脈使用泮托拉唑鈉40 mg屬選藥不當。泮托拉唑鈉屬第三代質子泵抑制劑，通過高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺桿菌達到快速治愈潰瘍。然而，該類藥使用不當會引起嚴重的不良反應。長期使用質子泵抑制劑抑制胃酸分泌，可引起胃內細菌過度生長、胃內亞硝酸鹽水平以及血漿胃泌素水平升高。胃腸內pH 增高還會導致腸道菌群紊亂，出現消化不良癥狀。我們在選擇此類藥物時，應考慮藥物的適應證、安全性和患者最終費用，達到合理使用的目的。

2.3 過度用藥 過度用藥共涉及5例，占全年總報表數3.47%。案例，患者，女，48歲，因上腹部出現蕁麻疹就診于我院急診科，接診醫生先給予葡萄糖酸鈣20 mL靜推，后又給予靜滴復方甘草酸苷20 mL(揚州中寶制藥有限公司，批號:120505)，輸注結束又給予第3次用藥：5%葡萄糖注射液250 mL+維生素C 3.0+地塞米松針5 mL靜滴，患者用藥10 min后出現抽搐樣癥狀，伴嘆氣，急請急診內科醫生(開處方醫生)會診，醫生無法判斷是何種藥物引起，咨詢我科，筆者現場觀察患者確實呈嘆氣狀抽搐，并訴抽搐后有欣快感。考慮此不良反應可能是激素引起，建議如抽搐嚴重可給予安定針對癥治療，但因患者無其他不適癥狀，故未給予特殊處理，直至輸液結束。

用藥分析：患者僅出現蕁麻疹，臨床治療應以抗組胺藥為主。在不到30 min時間內給予4種藥物。葡萄糖酸鈣中的鈣離子可以維持神經肌肉的正常興奮性，促進神經末梢分泌乙酰膽堿，改善細胞膜的通透性，增加毛細血管的致密性，使滲出減少，起抗過敏作用，因此使用該藥在過敏早期減輕癥狀是合適的；甘草酸苷在體內代謝為甘草次酸后發揮其藥理作用，甘草次酸在化學結構上類似腎上腺皮質激素，故復方甘草酸苷具有抗炎、抗變態反應、類固醇樣和免疫調節作用[7]，可用于皮膚過敏疾患的治療，但在使用該藥后又繼續給予地塞米松激素治療，兩者有相似的降低血管通透性、抑制炎性滲出的藥理作用和低鉀水鈉儲留的不良反應，故前后同時使用應屬過度治療。

2.4 使用途徑不當 使用途徑不當共涉及5例，占全年總報表數3.47%。案例，患者，女，22歲，因診斷盆腔炎在我院門診行利浦刀治療。術后給予止血治療：酚磺乙胺注射液(山東方明藥業股份有限公司，批號：1104069)3.0+維生素K1注射液(上海第一生化藥業有限公司，批號：110522)20 mg加入5%葡萄糖500 mL注射液中，靜滴用藥數分鐘后，患者突發胸悶、心悸。急停止用藥，后未給特殊治療漸好轉。

用藥分析：患者止血藥中的維生素K1注射液，臨床主要用于維生素K缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障礙或異常而致的出血。維生素K1注射液說明書提示，維生素K1注射液一般應采用肌內和皮下注射的給藥途徑，特殊情況下患者可使用靜脈注射。《藥物臨床信息參考》(MCDEX)中指出“本藥肌肉注射和靜脈注射時可導致包括死亡在內的嚴重ADR，肌內和靜脈給藥途徑僅在皮下給藥途徑不可行且必須時才可使用”。由于維生素K1在擴張平滑肌的同時，對全身毛細血管也有不同程度的擴張作用，靜脈注射時宜緩慢，給藥速度不應超過1 mg/min；靜注過快，超過5 mg/min，可引起面部潮紅、出汗、支氣管痙攣、心動過速、低血壓等不良反應。黃琳等[8]的統計分析顯示，靜脈應用維生素K1注射液可能增加嚴重ADR發生的危險；靜脈用藥組的ADR病例中發生嚴重ADR的危險是非靜脈用藥組的2.729倍；蔣人貴[9]報道認為，靜滴維生素K1出現休克等嚴重不良反應，病情明顯比肌注者嚴重。楊國輝等[10]對使用維生素K1致過敏性休克的45例病例進行分析也發現：過敏性休克的發生與給藥途徑有明顯的相關性。此外，維生素K1的基本結構為甲萘醌，為脂溶性維生素，雖然注射液劑型內加入助溶劑吐溫-80，但用水溶性溶媒稀釋后，仍不免會產生微小的液滴，有導致靜脈栓塞的可能，因此不推薦靜脈點滴使用，建議該藥盡量選擇肌注或皮下給藥。

2.5 配伍不當 配伍不當共涉及2例，占全年總報表數1.39%。案例，患者，女，50歲，因高血壓腦出血入住我院神經外科，醫囑給予小牛血去蛋白提取物注射液30 mL(黑龍江迪龍制藥公司，批號:20110706)+10%氯化鉀注射液7 mL(揚州中寶制藥公司，批號:11071102)+5%葡萄糖250 mL靜滴，用藥幾分鐘后，患者突然出現寒顫、高熱，體溫最高39 ℃。第2天實驗室檢查結果白細胞升高、肝腎功有損害，患者家屬質疑藥品配制問題，要求藥劑科給予解決。

用藥分析：筆者查閱藥品說明書：小牛血去蛋白提取物注射液是新鮮小牛血或血清經去蛋白、濃縮、超濾等工藝，含有無機物如電解質和微量必需元素及小分子有機物如寡糖、氨基酸、低分子多肽等，使用時不宜與其他藥物混合使用。小牛血去蛋白提取物注射液含有異種蛋白，使用時易致變態反應，有文獻報道其單獨使用時，可出現寒戰、發熱、血壓下降、血小板減少、皮膚損害、肝功能損害等不良反應[11]。氯化鉀注射液在臨床靜脈使用中也有皮疹、靜脈炎及四肢麻木等不良反應發生的報道，醫囑顯示將兩者混合使用。一方面增加不良反應發生的機會，另一方面也不易判斷是何種藥物引起的不良反應，因此不應將二者配伍使用。

2.6 中藥注射劑與西藥間未過渡液體 此案例不屬藥物不良反應，屬于藥物配伍禁忌，歸為藥物不良事件范疇，但因此種情況在我院發生也較多，在此提出來，以引起臨床重視。案例，患者女，75歲，長期入住ICU科。本次因社區獲得性肺炎，醫囑給予頭孢唑肟3.0 g(哈藥集團制藥總廠，批號:B201205354)+生理鹽水250 mL靜滴，滴注結束后給予續用血必凈注射液20 mL(天津紅日藥業有限公司，批號：1205232)+生理鹽水100 mL，用藥約10 min，病人家屬發現輸液皮條內出現白色混濁，引發糾紛。

用藥分析：中藥注射劑因成份復雜，含有生物堿、黃酮類及皂苷類等成份，衛醫政發71號文《中藥注射劑臨床使用基本原則》[12]中要求：中藥注射劑應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹慎聯合用藥，如確需聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題。此案例因患者無不適癥狀而未按不良反應上報，但中藥注射液與西藥間直接續滴未用鹽水過渡而發生變色混濁的情況卻很多見，僅我院痰熱清注射液就發生8起，有2起引起醫療糾紛。由于中藥注射劑成分復雜，在與西藥配伍使用的情況下，更易產生配伍變化，影響藥物療效，也更易產生ADR。因此，在沒有充足證據證明用藥安全的情況下，應盡量避免中、西藥聯合使用。如需使用，中間建議過渡適當的生理鹽水或葡萄糖水。

3 討論

藥物不良反應是藥物固有的屬性，多是藥物本身藥理作用的加強或延伸，一般是可以預知的，但因不合理用藥導致的不良反應/事件，存在發生率高、危害度大及難以預防的情況。144例藥物不良反應報表中涉及不合理用藥的共49例，占全年報表數的34.03%，比例較大，因此規范臨床醫生的用藥行為是保證安全用藥、減少不良反應的前提。由表1可知，不合理用藥主要表現為溶媒量不當和選藥不當，占全部不合理用藥的63.3%。臨床醫生在給予患者靜脈用藥時，為了縮短用藥時間，增加患者用藥的依從性，往往使用最少的溶媒去溶解最大量的藥物，不考慮藥物濃度過高帶來的用藥隱患。靜脈用藥時濃度過高會導致瞬間進入血液的藥物過多。尤其中藥注射劑，其濃度與微粒成正比，微粒數隨藥物濃度而變化，從而引起系列藥物不良反應。選藥不當的情況也很常見，在診療疾病的過程中有的醫生在經濟利益的驅使下，忘了合理用藥而多用高價藥、貴重藥，存在用藥檔次高、圍手術期超療程使用及內科過度預防使用情況，其后果不僅藥不對癥,加重了患者的醫療負擔，還可能引發ADR的發生。

此6例案例涵蓋了溶媒量不當、選藥不當、過度用藥、用藥途徑不當、配伍不當及西藥與中藥注射劑間未過渡液體等方面，除1例外，均引發了不良反應。雖然患者不良反應的發生與用藥是否合理沒有絕對相關性，但在臨床藥物不良反應監測中發現，相當一部分藥品不良反應與臨床用藥不合理有關。因此，一方面加強藥師與醫師的交流，宣傳合理用藥；另一方面定期開展處方或病歷點評，采取必要的獎罰措施，進行有效干預，我們認為可以降低發生藥物不良反應的機率。

再有，患者進行藥物治療，需經臨床醫師的開具、藥師的調劑和護士的執行三個環節方能實現。如果發現不合理用藥，三方應及時溝通，盡快給予處理。只有增強三方面對不合理用藥的把關能力，才可減少不合理用藥，所以在合理用藥的學習中，三方都應加強學習。另外，根據張策等[13]調查分析，在醫院信息系統中使用合理用藥軟件可以對處方或醫囑里藥物的不合理應用進行及時的監測和審查，避免藥物不良反應的發生。今年下半年，我院擬在HIS系統中加入“合理用藥軟件”，此軟件的投入使用可大量減少配伍不當、用藥途徑不當、溶媒不當等不合理用藥的現象，同時也增強醫師、藥師、護士對藥物治療的把關能力。

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